這種工具可能比基因剪刀更好用 科學家關注更安全通用的表觀基因組編輯方法
圖片來源：N. DESAI/SCIENCE
通過剪切DNA改變其序列的CRISPR技術又被稱為基因剪刀，正逐漸用于治療某些遺傳疾病。現在，研究人員對一種不改變DNA序列的基因修復方法越來越感興趣。這種分子工具的目標是表觀基因組，及其周圍控制基因表達和最終行為的蛋白質。
過去幾年在小鼠身上進行的一系列研究表明，編輯表觀基因組是一種比編輯DNA更安全、更靈活的打開或關閉基因的方法。與編輯DNA不同，編輯表觀基因組不太可能造成有害的脫靶效應，且可以被逆轉。而編輯DNA的變化是永久性的，且可能導致意想不到的結果。
添加或移除DNA上的化學標簽和纏繞的組蛋白，要么可以抑制一個基因，要么可以讓DNA堿基序列暴露給激活它的蛋白質。一些抗癌藥物會去掉或添加這些化學標簽，但作為對抗疾病的藥物，它們的效果往往很有限。其中存在的一個問題是這些藥物的作用不集中，它們會同時作用于許多基因，而不僅僅是與癌癥相關的基因，這意味著它們會有毒副作用。
而編輯表觀基因組可以做到精確定位。研究人員將這些蛋白質的關鍵組分連接到編輯基因的蛋白質上。它們的作用各不相同：一個編輯器可能會從組蛋白中移除標簽來激活基因，而另一個編輯器可能會通過在DNA中添加甲基來抑制它。
20年前，生物科技公司Sangamo Therapeutics利用這種方法設計了一款表觀基因組編輯器，發現了一種名為VEGF的基因，它有助于促進血管生長，從而有望恢復糖尿病引起的神經病變患者的血液流動。在一次臨床試驗中，該公司將編輯器編碼的DNA注入約70名患者的腿部肌肉中，但治療效果不太理想。前Sangamo科學家、現就職于加州大學伯克利分校創新基因組學研究所的Fyodor Urnov說：“我們無法有效地將其傳遞到肌肉組織。”
因此，該公司轉向了腺相關病毒（AAV），這是一種無害的病毒，長期用于基因治療，能將DNA有效傳輸到細胞。按照這種思路，細胞的蛋白質制造機制能夠使用DNA編碼的表觀基因組編輯器穩定地提供蛋白質。
去年，一個研究小組使用表觀基因組編輯技術，將一個與疼痛感知有關的基因關閉了數月，這可能成為阿片類藥物的替代品。最近，另一個研究小組用一種不同于AAV的病毒提供的表觀基因組編輯器打開了一個基因，緩解了相關疾病的癥狀。
上個月，在美國基因與細胞治療學會年會上，意大利圣拉斐爾特里松基因療法研究院Angelo Lombardo領導的研究小組描述了一個例子：他們在培養皿中向細胞添加了3種不同表觀基因組編輯器的混合物，結果小鼠體內的基因表達受到了抑制，而且在細胞分裂時這種情況持續存在。
研究人員表示，表觀基因組編輯對于控制一個以上的基因尤其有用，而這在DNA編輯中很難安全做到。它可以治療像Dravet綜合征這樣的疾病。
盡管激動人心，但研究人員警告說，表觀基因組編輯要產生廣泛的影響還需要時間。華盛頓大學表觀遺傳學研究員John Stamatoyannopoulos擔心，部分原因可能是研究人員不清楚編輯器一旦滲入細胞會發生什么。不過，Stamatoyannopoulos也認為表觀基因組編輯具有“巨大的前景”。
