2020版藥典丨藥品殘留溶劑分析標準修訂匯總及解決方案
藥品中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。在原料藥合成工藝中，選擇適當的溶劑可提高產量或決定藥物的性質，如晶型、純度、溶解速率等。因此有機溶劑在藥物合成反應中是必不可少和非常關鍵的物質。下圖為阿莫西林合成路線，使用了三乙胺（(C2H5)3N）。
阿莫西林合成路線圖
當藥品所含的殘留溶劑水平高于安全值時，就會對人體或環境產生危害，應盡可能除去所有殘留溶劑，以符合制劑質量標準、生產質量管理規范（GMP）或其他質量要求。
《中國藥典》2020年版《0861殘留溶劑測定法》通則主要根據ICH《IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R7)》制定，藥品中殘留溶劑根據安全性主要分為4類，共涉及70種溶劑。
01檢測項目及限量值增修訂變化
● 異丙基苯從第三類溶劑（限度0.5%）修改為第二類溶劑（限度為0.007%）
● 甲基異丁基酮從第三類溶劑（限度0.5%）修改為第二類溶劑（限度為0.45%）
● 增加三乙胺（齊多夫定、拉米夫定等需要檢測）為第三類溶劑，限度為0.5%
● “四氫噻吩”修改為“環丁砜”，限度仍為0.016%
02 ICH Q3C（R8）征求稿
2020年4月29日國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）在官網上發布了“關于公開征求ICH《Q3C（R8）：雜質：殘留溶劑的指導原則》指導原則草案意見的通知”。本次征求稿增加了3種溶劑限量要求，具體變化如下：
03產品標準執行變化
2020版藥典二部化藥共有249個品種標準在【檢查】部分收載“殘留溶劑”項目，相比2015版藥典，42個品種新增訂【殘留溶劑】項目。經統計匯總，2020版藥典化藥二部234個品種標準【殘留溶劑】項目說明了具體的檢測方法（需要檢測溶劑種類、對照、供試品溶液制備、色譜條件、系統適用性要求），“二甲磺酸阿米三星”、“烏苯美司”、“雙環醇”等15個品種標準【殘留溶劑】并沒有說明具體檢測方法，僅提到引用0861通則，其中12個是2020版藥典新增品種。
01分析儀器及附件
02常用色譜柱選型方案
01 GC結合HS-20頂空進樣器測定藥品中18種溶劑殘留
18種溶劑標準溶液色譜圖
使用純水配制溶劑殘留混合標準系列溶液，每1mL含各種溶劑濃度分別為0.1、0.5、1.0、2.0、5.0?g，制作標準曲線，線性良好。根據0.1μg/mL標準溶液數據，計算方法檢出限（3倍噪聲計算）。各組分檢出限見下表，檢出限均達到通則限度1/30以下，且峰面積重現性良好（頂空進樣精密度RSD應達到10.0%以內）。
將溶劑殘留混標溶液添加到市售小兒氨酚烷胺顆粒中，按照樣品前處理方法制備，樣品中加標濃度分別為0.5 μg，樣品加標回收率為87.89 ~117.46%。
02 GCMS結合HS-20頂空進樣器測定藥品中19種溶劑殘留
19種溶劑混標溶液總離子流色譜圖
使用純水配制溶劑殘留混合標準系列溶液，每1mL含各種溶劑濃度分別為0.1、0.5、1.0、2.0、5.0?g，制作標準曲線，線性良好。根據0.1μg/mL標準溶液數據，計算方法檢出限（3倍噪聲計算）。各組分檢出限均遠低于通則限度1/1000以下，且峰面積重現性良好（頂空進樣精密度RSD應達到10.0%以內）。
將溶劑殘留混標溶液添加到市售小兒氨酚烷胺顆粒中，按照樣品前處理方法制備，樣品中加標濃度分別為0.5 μg，樣品加標回收率為75 ~102%。
03 頂空-GC 法測定ICH Q3C（R8）征求稿中3種溶劑殘留
3 種溶劑殘留混標溶液的色譜圖（1.0 g）
使用去離子水配制溶劑殘留混合標準系列，每1mL含各種溶劑濃度分別為 0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0 ?g 的混標系列溶液。根據 0.1 ?g 標液數據，以 3 倍信噪比（ASTM）計算檢出限，各物質線性相關系數及檢出限、重復性（頂空進樣精密度RSD應達到10.0%以內）測試結果如下表：
檢測甲磺酸倍他司汀原料藥，按照樣品前處理方法制備，樣品中加標濃度分別為0.2 μg，0.2 μg 加標平均回收率在 88.4%~97.4% 之間。
