2020版藥典草案審議通過 ，島津帶您了解化藥及藥用輔料通則
2019年7月26日，國家藥典委官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于《預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》公示稿，并提到計劃收載于《中國藥典》四部。
2019年8月26日，國家藥典委官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》修訂公示稿。
公示稿發(fā)布后，島津積極反饋，針對新增訂和修訂標(biāo)準(zhǔn)公示稿內(nèi)容進(jìn)行了解讀，并制定符合通則要求的應(yīng)對方案，助力我們企業(yè)和藥檢所小伙伴們從容應(yīng)對新標(biāo)準(zhǔn)。
標(biāo)準(zhǔn)公示稿解讀
01增修訂變化
注：執(zhí)行內(nèi)容來源于公示稿原文
02粒度項目在指導(dǎo)原則中收載情況
《預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》公示稿在功能性指標(biāo)項目提到：采用適宜的方法，有針對性地建立適合預(yù)期功能的關(guān)鍵功能性檢查項目，如“粒度與粒度分布”。
《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》公示稿中粒度研究項目在各類輔料功能性相關(guān)指標(biāo)收載情況如下表：
03粉體的顆粒粒度和粒度分布研究必要性
●原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能會對終產(chǎn)品的性能產(chǎn)生顯著的影響，例如溶解度，粒子越小，比表面積越大，溶解性能就好。
●原料藥和輔料的粒度分布會影響藥物可生產(chǎn)性，如流動性、總混均勻度、可壓性等。
●粉體的粒度分布對口服固體制劑生產(chǎn)過程中的每一步都有很大影響，包括預(yù)混合、混合、制粒等。
注：文字來源https://www.americanpharmaceuticalreview.com/featured-articles/36779-particle-size-specifications-for-solid-oral-dosage-forms-a-regulatory-perspective/
04藥典中粒度與粒度分布檢測方法
2015年版《中國藥典》在四部《0982 粒度和粒度分布測定法》中提供方法：
● 第一法：顯微鏡法
● 第二法：篩分法
● 第三法：光散射法，所用儀器為激光散射粒度分布儀，分為濕法測定和干法測定
解決方案
01粒度分析
SALD-2300干法激光粒度儀
02顆粒形貌分析
EPMA-1720系列電子探針顯微分析儀
EPMA-8050G電子探針顯微分析儀
藥品粒度與形貌分析應(yīng)用實例
2019年10月15日，國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》，在“質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求”明確提出應(yīng)研究注射用粉末劑型的“復(fù)溶時間”。復(fù)溶時間的長短與粉末粒度大小和顆粒形貌等因素密切相關(guān)。
01注射用頭孢曲松鈉原研藥和仿制藥復(fù)溶時間測試
●原研藥20秒時全部溶解，倒置觀察未見不溶顆粒，且溶液呈澄清透明狀。
●仿制藥大量不溶，且存在較為明顯的團(tuán)聚顆粒，震蕩至60秒仍有部分團(tuán)聚顆粒存在，震蕩至90秒全溶。全部溶解后，兩者均呈淡黃色澄清溶液。
02粒度分析
采用SALD-2300干法激光粒度儀分別對原研藥和仿制藥進(jìn)行了粒徑分布比較研究。
三批原研藥測定粒徑分布圖
三批仿制藥測定粒徑分布圖
以上結(jié)果可見兩者存在明顯差異：原研藥分布范圍寬，但呈較好的均勻正態(tài)分布，不同生產(chǎn)批次間粒度分布均一穩(wěn)定、精密度良好；仿制藥粒徑明顯大于原研藥，以45μm左右大粒徑為主，且不同批次間差異較大。
03顆粒形貌
采用島津電子探針顯微分析儀（EPMA-1720）分別對原研藥和仿制藥進(jìn)行了顆粒形貌觀察比較研究。
原研藥SH6408形貌 某批次仿制藥形貌
原研藥主要以小的片狀顆粒為主，偶爾會有少量松散團(tuán)聚，比表面積大；而仿制藥主要以大的塊狀結(jié)晶顆粒存在，表面存在比較密實的團(tuán)聚，且不同生產(chǎn)批次間的差異明顯。在顆粒形貌方面，兩者差異顯著，形貌結(jié)果與粒徑分布結(jié)果相吻合。
注射用粉末的粒徑、顆粒形貌或可作為指導(dǎo)主成分結(jié)晶工藝改進(jìn)的指標(biāo)，提升復(fù)溶時間的一致性。
參考文獻(xiàn)：蓋榮銀等，注射用粉末劑型仿制藥一致性評價關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)解析，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2019,50（2）：226-228
