新冠病毒入侵人體瞬間發(fā)生了什么？西湖大學(xué)破解真相
通訊員 馮怡 科技日報記者 劉園園
北京時間2月21日凌晨，西湖大學(xué)周強研究團隊在論文預(yù)印本平臺BioRxiv發(fā)文，報道新冠病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細胞表面受體ACE2全長蛋白的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。
就在2天前，該團隊剛剛在bioRxiv上發(fā)表了新冠病毒受體ACE2的全長結(jié)構(gòu)。
這兩篇預(yù)印本論文的第一作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后鄢仁鴻，通訊作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員周強。這是西湖大學(xué)承擔(dān)的浙江省“新型冠狀病毒肺炎防治應(yīng)急攻關(guān)項目”取得的重要成果，得到浙江省、杭州市相關(guān)部門和西湖區(qū)的大力支持。
西湖大學(xué)周強研究團隊，左起分別為：鄢仁鴻，周強，張媛媛。
S蛋白通過“劫持”ACE2入侵人體
新型冠狀病毒引發(fā)的肺炎疫情，讓冠狀病毒、S蛋白、ACE2這些冷僻的生物學(xué)名詞進入公眾視野。
此前有研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染人體細胞的關(guān)鍵在于冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2 蛋白的結(jié)合。準(zhǔn)確地說，是新冠病毒S蛋白“劫持”了原本控制血壓的ACE2，通過與它的結(jié)合入侵人體。
S 蛋白全稱為刺突糖蛋白（spike glycoprotein），位于新冠病毒最外層，像一個個突起的“皇冠”。根據(jù)美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校研究團隊的最新解析結(jié)果，新冠病毒S蛋白以三聚體形態(tài)存在，每一個單體中約有1300多個氨基酸，其中300多個氨基酸構(gòu)成了“受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域”（RBD），即S蛋白與ACE2相聯(lián)結(jié)的地方。
ACE2全稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2，是人體內(nèi)一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。
對于S蛋白與ACE2之間的關(guān)系，西湖大學(xué)特聘研究員陶亮用了一個更加形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強盜，那么，ACE2就是這間房屋的門把手；S蛋白抓住了它，病毒進而長驅(qū)直入闖進人體細胞。”
S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面
雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情爆發(fā)前，科學(xué)家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。
兩天前，周強實驗室率先報道了ACE2全長蛋白的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)。這一次，他們進一步解析出ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
那么，從解析出來的復(fù)合物結(jié)構(gòu)中能看到什么？
周強研究團隊發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)上，新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2，這一點與SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達到82%。
新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）和ACE2的相互作用示意圖
進一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2相互作用。對比此前已經(jīng)解析出來的SARS病毒與ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸殘基發(fā)生了較大改變。
美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校研究團隊19日發(fā)布在《科學(xué)》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，人體ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白結(jié)合的親和力，比與SARS病毒S蛋白結(jié)合的親和力高10到20倍。
RBD-ACE2-B0AT1 復(fù)合物與冠狀病毒S蛋白的結(jié)構(gòu)比較，二者通過RBD結(jié)構(gòu)域錨定在一起。左側(cè)為2019新型冠狀病毒，右側(cè)為SARS病毒。
周強團隊的這項研究或許可以解釋，為什么新冠病毒和SARS與ACE2的結(jié)合能力不一樣，這種結(jié)合能力可能影響了病毒的傳染力。但對傳染力的具體影響，還需要通過其他實驗手段驗證。
為后續(xù)靶向藥物研究提供關(guān)鍵信息
新冠肺炎疫情打亂了人們的生活節(jié)奏，由于至今仍缺乏針對新冠病毒的特效藥，公眾對與新冠病毒相關(guān)的科學(xué)研究格外期待。
RBD-ACE2-B0AT1復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖，框內(nèi)為RBD與ACE2的相互作用界面。
周強團隊表示，此次對復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析屬于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的進展，與抗疫藥物的研發(fā)沒有必然聯(lián)系。然而，它又確實非常重要。因為蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了它的性質(zhì)與功能，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于看清了“敵人的樣子”，為后續(xù)科學(xué)家的靶向藥物研究提供了更多信息。知己知彼，方能百戰(zhàn)不殆。
該項研究成果的另一個意義在于，計算生物學(xué)的研究人員可以在此基礎(chǔ)上去構(gòu)建不同的模型，進而展開具有針對性的研究，判斷什么樣的突變可能會進一步提高S蛋白與ACE2的相互作用，從而設(shè)計針對S蛋白或者ACE2蛋白的藥物和抗體；又或者設(shè)計小分子破壞它們之間的相互作用。這些都為藥物設(shè)計和檢測手段開發(fā)提供了堅實的基礎(chǔ)。
據(jù)了解，過去兩年，周強實驗室一直在研究人源氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白，他們鎖定了數(shù)種目標(biāo)蛋白，ACE2就是其中一種。新冠肺炎疫情爆發(fā)后，周強團隊迅速提升ACE2研究工作的優(yōu)先級，以最快速度取得研究成果，為后期藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵信息。
