新冠病毒入侵人體瞬間發生了什么？西湖大學破解真相
通訊員 馮怡 科技日報記者 劉園園
北京時間2月21日凌晨，西湖大學周強研究團隊在論文預印本平臺BioRxiv發文，報道新冠病毒表面S蛋白受體結合結構域與細胞表面受體ACE2全長蛋白的復合物冷凍電鏡結構，揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。
就在2天前，該團隊剛剛在bioRxiv上發表了新冠病毒受體ACE2的全長結構。
這兩篇預印本論文的第一作者為西湖大學生命科學學院博士后鄢仁鴻，通訊作者為西湖大學生命科學學院研究員周強。這是西湖大學承擔的浙江省“新型冠狀病毒肺炎防治應急攻關項目”取得的重要成果，得到浙江省、杭州市相關部門和西湖區的大力支持。
西湖大學周強研究團隊，左起分別為：鄢仁鴻，周強，張媛媛。
S蛋白通過“劫持”ACE2入侵人體
新型冠狀病毒引發的肺炎疫情，讓冠狀病毒、S蛋白、ACE2這些冷僻的生物學名詞進入公眾視野。
此前有研究發現，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在于冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2 蛋白的結合。準確地說，是新冠病毒S蛋白“劫持”了原本控制血壓的ACE2，通過與它的結合入侵人體。
S 蛋白全稱為刺突糖蛋白（spike glycoprotein），位于新冠病毒最外層，像一個個突起的“皇冠”。根據美國得克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊的最新解析結果，新冠病毒S蛋白以三聚體形態存在，每一個單體中約有1300多個氨基酸，其中300多個氨基酸構成了“受體結合結構域”（RBD），即S蛋白與ACE2相聯結的地方。
ACE2全稱為血管緊張素轉化酶2，是人體內一種參與血壓調節的蛋白，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。
對于S蛋白與ACE2之間的關系，西湖大學特聘研究員陶亮用了一個更加形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強盜，那么，ACE2就是這間房屋的門把手；S蛋白抓住了它，病毒進而長驅直入闖進人體細胞。”
S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面
雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情爆發前，科學家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。
兩天前，周強實驗室率先報道了ACE2全長蛋白的高分辨三維空間結構。這一次，他們進一步解析出ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物結構。
那么，從解析出來的復合物結構中能看到什么？
周強研究團隊發現，在形態上，新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2，這一點與SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受體結合結構域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達到82%。
新冠病毒S蛋白受體結合結構域（RBD）和ACE2的相互作用示意圖
進一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2相互作用。對比此前已經解析出來的SARS病毒與ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸殘基發生了較大改變。
美國得克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊19日發布在《科學》雜志上的研究發現，人體ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白結合的親和力，比與SARS病毒S蛋白結合的親和力高10到20倍。
RBD-ACE2-B0AT1 復合物與冠狀病毒S蛋白的結構比較，二者通過RBD結構域錨定在一起。左側為2019新型冠狀病毒，右側為SARS病毒。
周強團隊的這項研究或許可以解釋，為什么新冠病毒和SARS與ACE2的結合能力不一樣，這種結合能力可能影響了病毒的傳染力。但對傳染力的具體影響，還需要通過其他實驗手段驗證。
為后續靶向藥物研究提供關鍵信息
新冠肺炎疫情打亂了人們的生活節奏，由于至今仍缺乏針對新冠病毒的特效藥，公眾對與新冠病毒相關的科學研究格外期待。
RBD-ACE2-B0AT1復合物的冷凍電鏡密度圖，框內為RBD與ACE2的相互作用界面。
周強團隊表示，此次對復合物結構的解析屬于基礎研究領域的進展，與抗疫藥物的研發沒有必然聯系。然而，它又確實非常重要。因為蛋白質的結構在很大程度上決定了它的性質與功能，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的結構，相當于看清了“敵人的樣子”，為后續科學家的靶向藥物研究提供了更多信息。知己知彼，方能百戰不殆。
該項研究成果的另一個意義在于，計算生物學的研究人員可以在此基礎上去構建不同的模型，進而展開具有針對性的研究，判斷什么樣的突變可能會進一步提高S蛋白與ACE2的相互作用，從而設計針對S蛋白或者ACE2蛋白的藥物和抗體；又或者設計小分子破壞它們之間的相互作用。這些都為藥物設計和檢測手段開發提供了堅實的基礎。
據了解，過去兩年，周強實驗室一直在研究人源氨基酸轉運蛋白，他們鎖定了數種目標蛋白，ACE2就是其中一種。新冠肺炎疫情爆發后，周強團隊迅速提升ACE2研究工作的優先級，以最快速度取得研究成果，為后期藥物研發提供了關鍵信息。
