生成式人工智能首次制造出全新抗體
研究人員首次利用生成式人工智能制造出全新的抗體。這項近日公布于bioRxiv的原理驗證工作，提高了將人工智能引導(dǎo)的蛋白質(zhì)設(shè)計帶入價值數(shù)千億美元的治療性抗體市場的可能性。
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抗體（粉色）與流感病毒蛋白（黃色）結(jié)合想象圖。圖片來源：Juan Gaertner/Science Photo Library
抗體是一種與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的免疫分子，通常是用粗糙方法制成的，包括免疫動物或篩選大量分子。
論文作者之一、美國華盛頓大學(xué)西雅圖分校計算生物化學(xué)家Nathaniel Bennett表示，人工智能工具讓高成本的抗體制造有了捷徑，有可能“使設(shè)計抗體的能力大眾化”。“10年后，這就是我們設(shè)計抗體的方式。”
英國牛津大學(xué)免疫信息學(xué)家Charlotte Deane表示，“這是一項非常有前景的研究”，代表著將人工智能蛋白質(zhì)設(shè)計工具應(yīng)用于制造新抗體的重要一步。
Bennett和同事使用的是團隊去年發(fā)布的人工智能工具RFdiffusion。該工具有助于改變蛋白質(zhì)設(shè)計，使研究人員設(shè)計出能夠與另一種選擇的蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的微型蛋白質(zhì)。但這些定制蛋白質(zhì)與抗體沒有相似之處，抗體通過軟環(huán)識別目標，而事實證明，軟環(huán)難以用人工智能建模。
為了解決這一問題，華盛頓大學(xué)西雅圖分校計算生物物理學(xué)家David Baker和計算生物化學(xué)家Joseph Watson共同領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊改進了RFdiffusion。
該工具基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，類似于Midjourney和DALL·E等圖像生成人工智能所使用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。團隊通過訓(xùn)練在數(shù)千個實驗確定的附著在目標上的抗體結(jié)構(gòu)，以及其他類似抗體相互作用的真實例子，對網(wǎng)絡(luò)進行了微調(diào)。
利用這種方法，研究人員設(shè)計了數(shù)千種抗體。這些抗體能識別幾種細菌和病毒蛋白質(zhì)的特定區(qū)域，包括新型冠狀病毒和流感病毒用來入侵細胞的區(qū)域，以及癌癥藥物靶點。然后，他們在實驗室中制作了這些設(shè)計的一個子集，并測試了分子能否與正確的目標結(jié)合。
Watson說，大約每100個抗體設(shè)計中就有一個能達到預(yù)期效果，這一成功率低于團隊現(xiàn)在使用其他類型的人工智能設(shè)計蛋白質(zhì)的成功率。研究人員使用一種名為冷凍電子顯微鏡的技術(shù)確定了其中一種流感抗體的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)它識別出目標蛋白質(zhì)的預(yù)期區(qū)域。
少數(shù)公司已經(jīng)在使用生成式人工智能幫助開發(fā)抗體藥物。Baker和Watson的團隊希望RFdiffusion能幫助解決已被證明具有挑戰(zhàn)性的藥物靶點，如G蛋白偶聯(lián)受體——一種有助于控制細胞對外部化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)的膜蛋白。
不過，RFdiffusion大量產(chǎn)生的抗體距離臨床還有很長的路要走。設(shè)計抗體確實能起作用，但與靶點的結(jié)合力并不是特別強。任何用于治療的抗體需要將其序列修改為類似于天然的人類抗體，以免引起免疫反應(yīng)。
這種設(shè)計也被稱為單域抗體，與駱駝和鯊魚中發(fā)現(xiàn)的抗體相似，而不是幾乎所有獲批的抗體藥物所基于的更復(fù)雜的蛋白質(zhì)。Deane說，這種類型的抗體更容易設(shè)計，也更容易在實驗室中進行研究，因此首先設(shè)計它們是有意義的，“但這并不意味著這是我們邁向所需方法的一步”。
Watson強調(diào)這是一項原理驗證工作，但他希望這一初步成功將為一鍵設(shè)計抗體藥物鋪平道路。“這是一個具有里程碑意義的時刻。它確實表明這是可能的。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1101/2024.03.14.585103
