生命如何承受低氧之輕 諾貝爾生理學或醫學獎解讀
2019年，諾貝爾生理學或醫學獎授予三位科學家，美國哈佛醫學院分子生物學家凱林（William Kaelin Jr），英國牛津大學分子生物學家拉特克利夫爵士（Sir Peter John Ratcliffe）和美國約翰霍普金斯大學遺傳學家西門扎（Gregg L. Semenza），以表彰他們在“氧感知和適應性”方面的奠基性貢獻。
氧有啥作用？
故事要追溯到十八世紀七十年代。
英國化學家普里斯特利、瑞典化學家舍勒和法國化學家拉瓦錫幾乎同時發現氧，特別是拉瓦錫還闡述了氧的重要性，提出燃燒本質是物質與氧反應，并認為機體吸收的營養物質（如葡萄糖、脂肪酸等）在體內的利用與燃燒在本質上類似，該過程稱為生物燃燒或生物氧化，其主要價值在于提供能量。
生命不息，能量不止，因此氧的重要性顯而易見。大家可以想象，汽車沒有能量無法行走，生命缺乏能量無法存活。
機體缺氧了怎么辦？
氧的重要性意味著生命無法完全離開氧，但機體也有不如意之時，特殊情況下如高原和短時期窒息等會面臨氧供應不足（低氧）狀況，怎么辦？
二十世紀六十年代，科學家發現低氧時機體內紅細胞數量會增加，而紅細胞作用是攜帶和運輸氧，因此緩解機體缺氧。
低氧為啥導致紅細胞會增多呢？
進一步研究發現，這是源于低氧可增加促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）含量。
現在問題簡單了，那就是低氧是如何增加EPO含量的。90年代初，西門扎開始研究這一問題。
西門扎是兒科學和醫學遺傳學出身，最初研究地中海貧血，無意間接觸到EPO，從而從根本上改變了研究方向。
1992年，西門扎和學生發現EPO基因調控區存在一段保守DNA序列，將這段序列連接到低氧無關基因，結果發現這些基因在低氧下表達也迅速增加，說明這段序列對低氧基因表達至關重要。
西門扎推測理論上還存在特異轉錄因子，這些因子與這段序列結合才會增加低氧基因表達。
西門扎從低氧處理細胞中分離到一種蛋白質，該蛋白質確實可與保守DNA序列特異結合；該蛋白質低氧時穩定，常氧時消失，從而命名低氧誘導因子1（HIF-1）。
HIF-1有兩部分組成，HIF-1α和HIF-1β，而只有HIF-1α蛋白受氧調控， HIF-1β與氧無關。
西門扎隨后發現，機體大部分組織都存在HIF-1α蛋白，而EPO只在腎臟和肝臟表達，推測HIF-1作用應不局限于EPO調節，隨后發現血管內皮生長因子（VEGF）、葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）等的表達也受HIF-1調控。
西門扎的工作證明低氧可穩定HIF，HIF進一步增加低氧基因表達增加機應性。
現在問題聚焦在，HIF-1α為何低氧時穩定？
一種控制HIF-1生死的因子
1904年，德國眼科醫生馮?希佩爾（Eugen von Hippel）發現一種眼血管瘤。
1927年，瑞典病理學家林道（Arvid Vilhelm Lindau）獨立發現一種小腦和脊髓血管瘤，后來發現其實是同種疾病，統一命名馮?希佩爾-林道疾病 [von Hippel-Lindau (VHL) disease] 。
VHL是一種遺傳病，患者發生血管瘤、血管母細胞瘤和腎癌等幾率增加，體內存在大量VEGF和EPO，預示VHL與低氧有一定關聯。
凱林最初理想是成為一名臨床醫生，最終卻走上科研道路，他想知道為何VHL突變會增加腎癌風險。
1996年，凱林與同事比較VHL突變細胞和VHL正常細胞，意外發現前者即使氧含量正常也會誘導如VEGF等低氧基因大量表達；當糾正VHL突變后這種現象消失。
原來，VHL突變造成正常情況不應存在的HIF-1α保留下來，說明VHL是一種控制HIF-1α生死的蛋白，問題是VHL如何調控HIF-1α生死？
80年代末，拉特克利夫也開始關注EPO表達。他專業是腎臟生理，研究動力來自想弄懂腎臟對氧異常敏感原因。
在HIF-1α和VHL先后發現之后，拉特克利夫對二者之間的關系產生濃厚興趣，最終發現VHL蛋白是一種泛素連接酶，可為HIF-1α添加泛素。
而泛素被稱為“死亡標簽”（2004年），因此添加了泛素的HIF-1α就會被降解；VHL突變后喪失這種能力，從而HIF-1α正常情況下也保留了下來。
機體如何氧感知
上面的故事說明低氧環境下HIF-1α的穩定性關鍵。問題是，還沒有真正意義上出現氧的身影。
那么氧究竟是如何影響HIF-1α穩定性的呢？
2001年，凱林和拉特克利夫兩個小組同時發現氧參與HIF-1α穩定性的機制。
原來存在一類酶，它們可在氧參與情況下將HIF-1α進行羥基化修飾，羥基化的HIF-1α被VHL進一步泛素化修飾，最終被降解。
至此，機體氧感知和低氧適應的框架被基本確定（如下圖）：
氧充足時，HIF-α會被羥基化修飾，隨后被VHL泛素化而降解，無法誘導低氧基因表達（這部分工作主要由凱林和拉特克利夫完成）；低氧時，HIF-α不會被降解，從而促進低氧靶基因表達，增加細胞適應性（這部分工作主要由西門扎完成）。
氧感知和低氧適應機制及三位科學家貢獻
研究意義
首先，本年度諾貝爾生理學或醫學獎以基礎為主。
這項研究開創了一個全新研究領域，解釋了機體在氧不足環境下的適應機制，包括低氧促進紅細胞生成增多、耗氧量降低等代償性效應以減少氧不足造成的機體損傷。
低氧對一些組織的氧化損傷和炎癥具有保護作用，如冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、傷口愈合、器官移植排斥和結腸炎等；而過度低氧也可導致機體損傷，包括遺傳性紅細胞增多癥、慢性缺血性心肌病和阻塞性睡眠呼吸暫停等，特別是大多數固體腫瘤都存在低氧信號通路異?；罨F象，并與患者預后負相關。
低氧信號通路關鍵分子還成為疾病治療重要靶點，從而為疾病治療提供新策略。PHD抑制劑可有效穩定HIF-α蛋白穩定性，增加低氧適應，可應用于治療貧血、缺氧引起的組織損傷等。
抑制低氧信號通路則在癌癥治療方面顯示出巨大價值。
以腎癌為例，腎癌是低氧效應最明顯腫瘤，VHL突變在腎癌中發生比例最高（達70%左右，其他腫瘤比例較低甚至缺乏），最早開發的VEGF抑制劑——貝伐單抗作用機制在于抑制血管形成以減降低癌細胞營養供應，而最近開發的特異性HIF-2α拮抗劑PT2399則在細胞、動物和臨床前實驗中顯示出較好的治療效果。
3位科學家西門扎、凱林和拉特克利夫分別于2010年分享加拿大的蓋爾德納國際獎、2016年分享拉斯克基礎醫學獎。
這兩項獎均有“諾貝爾預測獎”之稱，因此分享諾貝爾生理學或醫學獎自是預料之中。
筆者于2018年的文章中已預測他們三人會分享諾貝爾獎，但估計會晚幾年，因此今年頒獎算有點小意外吧。
注：部分內容已發表于《科學》雜志（郭曉強.氧感知和低氧信號:跨越半個世紀的發現歷程.科學,2018,70(4):48-51）
