中科院物理所等發現鈉通道快速失活新機制
5月17日，中國科學院物理研究所研究員姜道華、華中科技大學教授龔健科和北京大學醫學部教授黃卓合作，在《自然-通訊》在線發表文章，該研究首次發現了電壓門控鈉離子通道NaVEh存在N型快速失活門控機制，完全不同于高等動物鈉通道中經典的IFM基序介導的快失活。NaVEh的N端螺旋直接插入并阻斷已激活的中央腔門孔，使其實現快速失活。為理解鈉通道功能相似性，結構多樣性和進化保守性提供了結構依據（見下圖）。
兩種鈉通道快速失活模式圖 采訪對象供圖
電壓門控鈉通道負責啟動和傳播動作電位，動作電位在高等生物神經信號傳遞、肌肉收縮、神經遞質釋放等多種生理進程中發揮至關重要的作用。通道的激活和失活對于調節細胞興奮性至關重要，任一過程的功能障礙都會導致通道功能異常并可能導致危及生命的疾病。
高等動物的鈉通道通常會在幾毫秒內快速失活。目前真核鈉通道結構研究表明，一個保守的IFM基序作為一個疏水性閂鎖，以變構方式關閉激活門。相比之下，同源四聚體原核鈉通道缺乏IFM基序，也沒有快失活機制，而是具有數百毫秒內的緩慢失活。從進化的角度來看，在原核鈉通道的慢失活和真核鈉通道的快失活之間缺失了一環。
真核單細胞生物Emiliania huxleyi是海洋植物球石藻的一種，對海洋生態至關重要，并且與氣候變化高度相關。其同源四聚體鈉通道（NaVEh）缺乏快失活標志性元件IFM基序，但是卻有和人類鈉通道相似的毫秒級別的快速失活特性。這就意味著真核生物可能存在有別于IFM基序介導的快失活機制。那么這類鈉通道是如何實現快失活的呢？鈉通道進化過程中有什么未被揭示的奧妙呢？
姜道華介紹，研究人員利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了真核生物球石藻鈉通道NaVEh蛋白分辨率2.8 埃的結構，首次揭示了鈉通道存在N型快失活門控機制，完全不同于高等動物鈉通道中IFM基序介導的快失活。NaVEh的 N端螺旋插入并阻斷已被激活的中央腔門孔，使其實現快速失活。
進一步的研究表明，是由于N端螺旋與中央腔門孔之間存在的多種靜電相互作用導致的快失活的發生。N端螺旋缺失或者帶正電氨基酸突變為負電氨基酸時會使NaVEh快速失活喪失。回補合成的N-螺旋多肽時，可以恢復NaVEh的快速失活。
此外，作者還發現，與哺乳動物鈉通道顯著不同的是，NaVEh從快速失活中恢復的速度比人NaV1.7慢約157倍。N-螺旋更強的結合相互作用導致從開放門釋放N-螺旋的能量屏障將遠高于IFM-基序從其受體位點釋放的能量屏障，是導致其失活后恢復速率緩慢的主要原因。
“該研究有助于更好的理解鈉通道在進化中的保守性。”姜道華告訴《中國科學報》，“NaVEh的快速失活對于單細胞浮游植物耐受生活環境中高濃度的鈉可能很重要，但其緩慢的失活恢復可能阻止了這種機制在需要高頻電信號的高等動物中使用；從而使高等動物在進化中選擇了以快速失活和快速恢復為特點的IFM-基序介導的快速失活。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-022-30400-w
