行業(yè)資訊
多篇文章聚焦T細(xì)胞重磅級(jí)研究成果
【1】Science：重磅！揭示T細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制
doi：10.1126/science.aao2933
在病原體感染身體后，免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列顯著的且非常復(fù)雜的事件。一些稱為淋巴細(xì)胞的免疫細(xì)胞遷移到感染部位；其他的免疫細(xì)胞遷移到抗體能夠開始產(chǎn)生的淋巴結(jié)區(qū)域。通過細(xì)胞間接觸和信號(hào)分子釋放，大量的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在免疫細(xì)胞中發(fā)生著。這些免疫反應(yīng)的目標(biāo)是破壞病原體和修復(fù)組織損傷。
在免疫反應(yīng)期間，許多免疫細(xì)胞經(jīng)歷成熟而變成功能增強(qiáng)的細(xì)胞，從而使得它們能夠以特定方式對(duì)特定類型的病原體作出反應(yīng)。這被稱為“效應(yīng)細(xì)胞分化（effector cell differentiation）”。對(duì)一種稱為濾泡輔助性T細(xì)胞（T follicular helper cell， Tfh）的免疫細(xì)胞而言，了解這種效應(yīng)細(xì)胞分化機(jī)制可能是產(chǎn)生更好疫苗、幫助臨床醫(yī)生抵抗難以消滅的病毒、細(xì)菌或多細(xì)胞病原體和理解如何抑制自身免疫疾病的關(guān)鍵。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校、哈森阿爾法生物技術(shù)研究所、麻省總醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院和辛辛那提兒童醫(yī)院的研究人員詳細(xì)介紹了一種為產(chǎn)生兩種主要的效應(yīng)細(xì)胞亞群--- Tfh細(xì)胞和非Tfh細(xì)胞---的命運(yùn)決定作好準(zhǔn)備的機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月14日的Science期刊上。
【2】Sci Immunol：T細(xì)胞行為新發(fā)現(xiàn)有望幫助開發(fā)治療癌癥的新型免疫療法
doi：10.1126/sciimmunol.aas9822
近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Science Immunology上的研究報(bào)告中，來自科羅拉多大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，從疫苗中獲得的抵御疾病的T細(xì)胞或許并不需要葡萄糖來快速繁殖，相關(guān)研究結(jié)果或許對(duì)于開發(fā)癌癥患者的新型免疫療法提供了新的思路和希望。
這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)接種亞單位疫苗的患者進(jìn)行分析，檢測(cè)了其機(jī)體免疫系統(tǒng)中所產(chǎn)生的T細(xì)胞，制作這種疫苗只會(huì)利用致病病毒的一部分來進(jìn)行；研究者發(fā)現(xiàn)，攻擊和抑制感染發(fā)生的關(guān)鍵白細(xì)胞（T細(xì)胞）并不會(huì)依賴葡萄糖來加速細(xì)胞的快速分裂，細(xì)胞分裂會(huì)每隔2-4小時(shí)發(fā)生一次，相反這些白細(xì)胞會(huì)利用線粒體來支持細(xì)胞的生長及分裂。
【3】Science子刊：首次對(duì)CAR-T細(xì)胞信號(hào)進(jìn)行深度分析，有助改進(jìn)T細(xì)胞免疫治療
doi：10.1126/scisignal.aat6753
對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行重編程使得它們抵抗癌癥的CAR-T細(xì)胞療法已在一些對(duì)其他治療沒有作出反應(yīng)的血癌患者中顯示出巨大的希望。但是到目前為止，人們?nèi)匀粵]有徹底研究能夠?qū)е驴拱┓磻?yīng)產(chǎn)生的生物學(xué)通路。
了解這些通路對(duì)設(shè)計(jì)未來幾代的CAR-T細(xì)胞療法是非常重要的，包括減少副作用、阻止治療后復(fù)發(fā)，以及讓它有效地抵抗更為常見的癌癥，如實(shí)體瘤。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國弗雷德-哈金森癌癥研究中心（Fred Hutch）的研究人員比較了兩種不同的CAR（chimeric antigen receptor， 嵌合抗原受體）設(shè)計(jì)中的T細(xì)胞信號(hào)模式。這是首次比較臨床試驗(yàn)中使用的兩種常見的CAR設(shè)計(jì)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月21日的Science Signaling期刊上。
【4】Sci Rep：鑒定出T細(xì)胞的炎性生物標(biāo)志物
doi：10.1038/s41598-018-29262-4
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國馬歇爾大學(xué)藥學(xué)院和馬歇爾大學(xué)瓊-愛德華茲醫(yī)學(xué)基因組學(xué)核心學(xué)院的研究人員探究了人T細(xì)胞在炎癥條件下的功能。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月19日發(fā)表在Scientific Reports期刊上。
論文通信作者、馬歇爾大學(xué)藥學(xué)院助理教授Jeremy P. McAleer博士說，“我們對(duì)T細(xì)胞基因表達(dá)的分析為研究環(huán)境產(chǎn)物如何控制T細(xì)胞活化和促炎功能提供了許多潛在的靶標(biāo)。備受鼓舞的是，我們發(fā)現(xiàn)其中的一種靶標(biāo)，即GPR68，調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)信使分子的能力。這可能對(duì)粘膜表面（比如來自肺部和胃腸道）上的疾病產(chǎn)生影響。”
【5】JCI：科學(xué)家找到調(diào)節(jié)T細(xì)胞遷移克制免疫排斥的重要靶點(diǎn)
doi：10.1172/JCI120972
眾所周知，T細(xì)胞必須通過遷移才能與抗原遞呈細(xì)胞相遇，執(zhí)行它們?cè)诿庖叻烙脱装Y方面的多種功能。ATP釋放和通過嘌呤受體介導(dǎo)的自分泌信號(hào)能夠促進(jìn)T細(xì)胞在與抗原遞呈細(xì)胞形成的免疫突觸位置的激活。近日來自美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)ATP釋放和嘌呤信號(hào)也參與T細(xì)胞向抗原遞呈細(xì)胞的遷移，并對(duì)其中的機(jī)制進(jìn)行了研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊JCI上。
許多趨化因子和它們的受體都能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞向靶組織的遷移，SDF-1α是其中一個(gè)趨化因子，能夠與趨化因子受體CXCR4結(jié)合促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向次級(jí)淋巴器官的歸巢，調(diào)節(jié)淋巴結(jié)內(nèi)的細(xì)胞遷移。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)趨化因子SDF-1α能夠觸發(fā)線粒體ATP合成，ATP快速釋放以及增強(qiáng)人CD4+T細(xì)胞的遷移能力。該過程依賴pannexin-1 ATP釋放通道和對(duì)P2X4受體的自分泌刺激，而釋放到胞外的ATP和嘌呤信號(hào)途徑在免疫和炎癥調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。
【6】Nature：震驚！腫瘤中大量地存在與癌癥無關(guān)的旁觀者CD8+ T細(xì)胞
doi：10.1038/s41586-018-0130-2
指導(dǎo)患者產(chǎn)生抵抗癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)在治療對(duì)常規(guī)療法不敏感的腫瘤方面表現(xiàn)出巨大的希望。不幸的是，這類方法在大多數(shù)患者中不起作用。提高它們的療效的努力集中于組合療法和預(yù)測(cè)反應(yīng)性和抵抗性的生物標(biāo)志物，以及進(jìn)一步理解腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞的抗原特異性。
腫瘤中存在的被稱作腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte， TIL）的白細(xì)胞，與大多數(shù)類型癌癥的更好治療結(jié)果相關(guān)聯(lián)。表達(dá)細(xì)胞表面糖蛋白CD8的TIL被稱稱為CD8+ TIL，它們能夠發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞表面上的腫瘤抗原并將它們破壞。因此，許多免疫治療策略旨在激活、增強(qiáng)和維持這些細(xì)胞的癌癥殺傷能力。然而，CD8+ TIL是高度多樣化的細(xì)胞群體，不僅在患者之間是高度多樣化的，而且在單個(gè)腫瘤內(nèi)也是如此，此外人們對(duì)激活它們的腫瘤抗原知之甚少。
【7】Nature：重大突破！無需病毒載體，利用電穿孔成功對(duì)人T細(xì)胞進(jìn)行CRISPR基因編輯
doi：10.1038/s41586-018-0326-5
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在不使用病毒插入DNA的情形下對(duì)人T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）進(jìn)行重編程。這一成就對(duì)研究、醫(yī)學(xué)和產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生重大的影響。他們期待他們的方法---一種快速的通用的經(jīng)濟(jì)的采用CRISPR基因編輯技術(shù)的方法---將會(huì)在新興的細(xì)胞治療領(lǐng)域中得到廣泛使用，加速開發(fā)出新的更加安全的治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病（包括罕見的遺傳性疾病）的療法。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月11日在線發(fā)表在Nature期刊上。
這種新方法提供了一種強(qiáng)大的分子“剪切和粘貼”系統(tǒng)，用于重寫人T細(xì)胞中的基因組序列。它依賴于電穿孔，即一種將電場(chǎng)施加到細(xì)胞上使得它們的細(xì)胞膜暫時(shí)地更具有滲透性。在一年內(nèi)試驗(yàn)了數(shù)千個(gè)變量之后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)某些數(shù)量的T細(xì)胞、DNA和CRISPR“剪刀”混合在一起然后暴露在一種適當(dāng)?shù)碾妶?chǎng)中時(shí)，這些T細(xì)胞將攝入DNA和CRISPR剪刀，并且精確地將特定的基因序列整合到CRISPR在基因組中的靶切割位點(diǎn)上。
論文通信作者、加州大學(xué)舊金山分校微生物學(xué)與免疫學(xué)副教授Alex Marson博士說，“這是一種快速而又靈活的方法，可用于改變、強(qiáng)化和重編程T細(xì)胞，這樣我們就能夠給它們提供我們想要的特異性來清除癌癥、識(shí)別感染或者抑制自身免疫性疾病中觀察到的過度免疫反應(yīng)。”
【8】Cell Metabolism：關(guān)注腫瘤代謝！科學(xué)家揭示過繼性T細(xì)胞免疫療法產(chǎn)生抗癌療效的機(jī)制
doi：10.1016/j.cmet.2018.05.012
過去數(shù)十年中科學(xué)家們對(duì)腫瘤抑制T細(xì)胞代謝的情況已經(jīng)研究得很透徹了，但是免疫療法對(duì)腫瘤細(xì)胞的代謝水平影響卻鮮有研究。為此來自奧古斯塔大學(xué)等單位的科學(xué)家們近日開發(fā)了一種CD4+T細(xì)胞過繼療法，可以治愈移植有結(jié)直腸癌的小鼠。通過對(duì)腫瘤進(jìn)行代謝組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)過繼性T細(xì)胞療法可以顯著改變腫瘤的代謝情況，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽被清除、活性氧（ROS）水平升高，相關(guān)研究于近日發(fā)表在《Cell Metabolism 》上。
通過進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞來源的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）可以與化療協(xié)同作用，以一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加劇氧化應(yīng)激和腫瘤細(xì)胞死亡。而通過抑制腫瘤細(xì)胞中的TNF-α信號(hào)或者清除ROS來削弱氧化應(yīng)激水平可以削弱過繼性T細(xì)胞免疫療法的療效，反過來如果化療后提供促氧化劑可以部分恢復(fù)過繼性T細(xì)胞免疫療法的抗癌能力。
【9】Science：揭示局部的細(xì)胞集體行為誘導(dǎo)T細(xì)胞記憶機(jī)制
doi：10.1126/science.aaj1853
細(xì)胞命運(yùn)決定在脊椎動(dòng)物免疫系統(tǒng)的運(yùn)作中起著核心作用。建立有效的獲得性免疫反應(yīng)取決于初始T細(xì)胞（nave T cell）在識(shí)別同源抗原（cognate antigen）后分化成各種類型的效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell）和記憶T細(xì)胞（memory T cell）以及這些細(xì)胞群體之間的適當(dāng)平衡。許多研究已表明當(dāng)更多的T細(xì)胞參與這種免疫反應(yīng)時(shí)，效應(yīng)T細(xì)胞和中樞記憶T細(xì)胞（central memory T cell）之間的平衡向有利于中樞記憶T細(xì)胞的方向轉(zhuǎn)變。這種觀察結(jié)果具有群體感應(yīng)（quorum sensing）---細(xì)胞對(duì)它們的群體密度作出反應(yīng)的能力---的特征。然而，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞中的這種行為的機(jī)制仍然是難以捉摸的。
在一項(xiàng)新的研究中，來自以色列魏茲曼科學(xué)研究所和英國倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員在體內(nèi)和體外觀察到在較高的細(xì)胞密度下，祖細(xì)胞中樞記憶T細(xì)胞（progenitor central memory T cell， pTCM）的分化增加了。然而，活化的T細(xì)胞快速形成密集動(dòng)態(tài)細(xì)胞簇（dense dynamic cluster），從而很難區(qū)分這種密集動(dòng)態(tài)細(xì)胞簇中的局部相互作用和通過可溶性因子進(jìn)行的全局長程相互作用開來。為了克服這種困難，這些研究人員使用活細(xì)胞成像來追蹤微孔陣列中培養(yǎng)的細(xì)胞增殖和分化。
【10】Science子刊：重大發(fā)現(xiàn)！超級(jí)T細(xì)胞受體有助殺死遭受HIV感染的細(xì)胞
doi：10.1126/sciimmunol.aat0687
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2016年有3670萬人感染上HIV，100萬人死于HIV感染導(dǎo)致的艾滋病（AIDS），1950萬感染上HIV的人接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療（ART）。
雖然對(duì)HIV感染的治療意味著這種疾病在很大程度上不再是致命性的，但是世界仍缺乏能夠根除全球范圍內(nèi)具有不同遺傳背景的人群體內(nèi)的HIV病毒的療法。
在一項(xiàng)新的研究中，來自澳大利亞莫納什大學(xué)和法國巴斯德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞表面上的一組獨(dú)特的“超級(jí)”受體能夠殺死遺傳多樣性的人群體內(nèi)的HIV，這就使得它們稱為免疫療法的一種潛在候選物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年6月8日的Science Immunology期刊上。（生物谷Bioon.com）
