中國科學院深圳先進技術研究院管敏團隊揭示靶向脂肪細胞ESRRA抵抗骨質疏松小鼠骨髓脂肪擴張促進成骨和血管生成的新機制
哺乳動物骨髓由多種類型的細胞組成，包括脂肪細胞、成骨細胞、破骨細胞、基質細胞和血管內皮細胞。這些細胞之間的相互作用為骨髓干細胞（也稱為基質或間充質干細胞，BMSCs）和其他譜系細胞的分化提供了關鍵的調節環境。成骨細胞和骨髓脂肪細胞（bone marrow adipocytes，BMAds）雖然功能和形態上不同，但都起源于同一前體細胞——BMSCs。骨髓脂肪組織（MAT）是骨髓的重要組成部分，具有能量儲存和內分泌調節功能，對于維持骨穩態至關重要。然而，骨髓脂肪細胞的過度積累與骨質惡化有關，通常被認為不利于骨髓微環境的穩態。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院管敏研究員課題組（課題組博士后黃童齡為本文的第一作者）在Nature Communications發表了題為“Targeting adipocyte ESRRA promotes osteogenesis and vascular formation in adipocyte-rich bone marrow ”的研究論文，脂肪細胞中的雌激素相關受體α（estrogen-related receptor α,ESRRA）通過正調控leptin和反向調節分泌型磷蛋白 1（secreted phosphoprotein 1,Spp1）的表達和分泌，從而影響骨髓中富含脂肪細胞的骨生成和血管形成。同時，探討ESRRA作為治療骨質疏松的潛在靶點的可能性。
文章上線截圖
有研究表明，高脂肪飲食（HFD）誘導肥胖小鼠通過循環瘦素（leptin）作用于表達瘦素受體（LepR+）的BMSCs，促進脂肪形成，抑制BMSCs成骨，從而加速MAT的擴張。因此，病理條件導致骨微環境中異常信號的存在，驅動BMSCs分化命運轉變，即成脂分化增強而成骨分化減少，從而導致骨量減少、骨微結構破壞和MAT堆積。事實上，在多種臨床病理情況下，如肥胖、糖尿病、神經性厭食癥、糖皮質激素治療、放療、更年期和衰老，骨量減少常伴隨著MAT的異常擴增。然而，這些異常擴增的BMAds如何介導骨髓駐留細胞行為的確切機制仍然難以確定。
BMAds位于骨髓微環境中，與血管和造血系統密切接觸。2014年Ralf Adams教授課題組在Nature上發表“背靠背”研究論文，證實骨組織中存在一種特異性血管亞型——H型（CD31hiEMCNhi）血管，它們與骨祖細胞關聯，支持骨形成，H型血管異常與衰老和絕經后的骨質疏松癥發生發展相關。BMAds可分泌多種分泌因子，包括leptin、脂聯素（adiponectin）和干細胞因子（SCF）等，從而參與骨髓微環境中骨生成、血管形成和造血功能的穩態維護。因此，BMSCs分化命運的改變（成骨減少、成脂增加）和血管形成障礙是導致骨質疏松癥的重要影響因素。然而，這些同時發生的具體調控機制仍有待深入闡明。
在本研究中，研究人員發現在高脂飲食介導肥胖和卵巢切除介導雌激素缺乏的病理條件下，小鼠主要表現為骨量減少伴隨骨髓脂肪細胞數量增加；同時，骨骺端生長板下H型血管密度降低且血管結構和形態異常，以及周圍成骨前體細胞數量明顯減少。以轉錄因子ESRRA為研究對象，利用Adiponectin-Cre工具鼠構建了成熟脂肪細胞特異性ESRRA敲除小鼠模型。
通過系統的骨形態計量學和組織學分析，發現條件性敲除脂肪細胞Esrra基因能夠明顯增加骨微環境中骨祖細胞數量，促進骨形成，并且增強骨髓H型血管形成，從而明顯改善骨質丟失。進一步機制研究發現，骨髓脂肪細胞中ESRRA直接與leptin基因啟動子上的ESRRA反應元件（ERRE）結合，增強其轉錄表達和分泌。此外，ESRRA干擾E2/ESR1驅動的Spp1啟動子激活，從而下調SPP1的表達和分泌。條件性敲除ESRRA后，通過抑制脂肪細胞leptin的表達和分泌，增強骨髓LepR+BMSCs的成骨分化，進而抑制BMAds的擴增。同時，BMAds或白色脂肪細胞分泌的SPP1可錨定骨髓，發揮促血管內皮細胞遷移和血管新生的作用，同時增加骨祖細胞在骨骺端 H 型血管周圍的聚集和分化，最終促進骨形成。
脂肪細胞ESRRA調控leptin和SPP1表達及分泌影響骨質疏松病理性微環境的骨髓脂肪擴張和成骨成血管作用
研究結果表明了脂肪細胞ESRRA可通過調控BMSCs成骨成脂分化方向以及H型血管的形成，改善肥胖/雌激素缺乏所導致的骨丟失。因此，進一步建立高脂誘導肥胖和骨丟失小鼠模型，并喂食ESRRA特異性拮抗劑Compound 29。實驗結果顯示，經治療后的小鼠骨形成能力顯著增強，骨髓脂肪細胞顯著減少，有效抵抗肥胖小鼠的骨丟失和BMAds異常擴增。綜上所述，該研究揭示了病理性骨微環境中，脂肪細胞ESRRA調控分泌因子影響BMSCs成骨成脂分化命運及血管內皮細胞的血管生成，提示骨髓脂肪細胞ESRRA是潛在的藥物靶點，為治療骨質疏松癥等骨疾病提供了新途徑。（來源：醫藥所）
