2022年CAIA獎一等獎：探針活性可視化新方法的研究與開發(fā)
完成單位：山東大學
完成人：李敏勇、杜呂佩、馬朝
成果簡介：生物活性可視化分析是藥物研究的重要手段。本項目聚焦于熒光、生物發(fā)光和化學發(fā)光技術(shù)的創(chuàng)新，通過設(shè)計、合成特異且靈敏的分子探針，對生物大分子和活性小分子的含量、分布和功能進行非侵襲性精準可視化分析，取得良好的社會和經(jīng)濟效益，為現(xiàn)代藥物研發(fā)提供了新思路、新方法。項目進行期間，完成國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃課題、國家自然科學基金面上項目、山東省自然科學基金重大基礎(chǔ)研究項目等省部級以上科研項目7項，相關(guān)研究成果在 Anal. Chem., Cell Chem. Biol., J. Med. Chem.等國際重要學術(shù)期刊上發(fā)表研究論文共計 61 篇，得到了國內(nèi)外同行的認可和高度評價，在藥物分析領(lǐng)域產(chǎn)生了積極的影響。
創(chuàng)新點及科學價值：本項目發(fā)展了環(huán)境敏感型和光致電子轉(zhuǎn)移型的熒光開關(guān)技術(shù)，開發(fā)了針對腎上腺素能受體、hERG等10余類非酶類蛋白靶標的不同類型的熒光探針，實現(xiàn)了不同層面的各靶標競爭性成像分析，構(gòu)建了有效的藥物篩選和病理分型方法，有效提高了可視化的信噪比，簡化操作流程，且對不同蛋白靶標具有良好的普適性；利用“caged”生物發(fā)光和化學發(fā)光體系創(chuàng)制了靶向6種酶類靶標以及H2O2、H2S等10余種活性小分子的可視化探針，有效地實現(xiàn)了生物體內(nèi)各靶標分子的活性檢測，彌補了熒光可視化技術(shù)在外界光源等方面的限制，保障了可視化信號的組織穿透力，適用于不同種類的酶類蛋白靶標、活性小分子和離子的體內(nèi)外成像分析；開發(fā)了針對不同生物發(fā)光體系的多系列新型底物和抑制劑，極大地提高了發(fā)光體系的多樣性和可操控性，有效地拓展了生物發(fā)光的應(yīng)用范圍，并為有效避免常規(guī)實驗中的假陽性現(xiàn)象的發(fā)生提供了理論支撐。
社會經(jīng)濟效益：本項目所開發(fā)的熒光開關(guān)型α1-腎上腺素能受體探針和Bcl-2小分子探針已成功地在山東第一醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院開展臨床病理切片分析，累積完成700余項測試，為300多余患者的臨床用藥和個性化治療提供了指導(dǎo)；創(chuàng)制的新型螢火蟲熒光素酶底物cybLuc 已轉(zhuǎn)讓給Biosynth Carbosynth公司，該產(chǎn)品作為體內(nèi)成像研究的理想螢光素，自上市以來已經(jīng)出口至美國、英國、法國等國家，取得了較好的經(jīng)濟效益；通過cybLuc構(gòu)建的原位腦瘤評價模型篩選出的Calcineurin-NFAT 抑制劑YZ129已轉(zhuǎn)讓給上海培健信息科技咨詢有限公司（轉(zhuǎn)化金額110萬元），作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的潛在治療藥物，預(yù)計該產(chǎn)品投產(chǎn)后第五年的銷售收入可達到9630.26萬元。
應(yīng)用前景：本項目研究的探針活性可視化新方法在受體、酶等生物大分子以及活性氧、活性硫等活性小分子的體內(nèi)外可視化分析中具有重大的應(yīng)用價值，所開發(fā)的小分子探針和底物已被成功地應(yīng)用于藥物靶標的體內(nèi)外成像、活性小分子的檢測、化合物庫的高通量篩選、以及惡性疾病的分子分型，將極大地促進疾病生物標志物診斷和創(chuàng)新藥物的研究。
