烯基異腈分子內還原（1+2）環加成反應獲進展
近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員朱強和羅爽團隊在國家自然基金、廣東省自然科學基金、廣西自然科學基金等項目的支持下，通過銅/手性磷酸催化的烯基異腈分子內還原（1+2）環加成反應，對映選擇性合成了多種含有N-H的2-氮雜雙環[3.1.0]己烷化合物。相關成果發表于《美國化學會志》。
2-氮雜雙環[3.1.0]己烷骨架因其獨特的結構優勢，廣泛應用在藥物分子、生物活性分子以及有機合成領域，其中三元環的存在可以降低分子的親脂性以及調節N-中心的堿性。目前這類骨架的合成主要方法有Simmons-Smith環丙烷化、Kulinkovich環丙烷化、鈀催化分子內碳氫活化、以及分子內環異構化實現。但這些多數都集中在其消旋體的構建，以及N上通常需要保護。
近年來，Cu-H催化的烯烴的1，2-氫官能化反應取得了飛速的發展，尤其是在對映選擇性氫胺基化領域，Buchwald課題組做了開創性且系統性的工作。但與此形成鮮明對比的是，Cu-H催化的異腈的1，1-氫官能化反應模式相對單一，這主要是由于形成的甲酰亞胺銅中間體是親核性的，只能發生親核取代和親核加成反應。此前的報道中，一些過渡金屬諸如Ni，Co，很容易與異腈配位形成亞胺金屬絡合物。在酸性條件下，這類物種更傾向于異構形成一類新型的氨基金屬卡賓，但這類物種活性尚未被廣泛研究。
受此啟發，朱強/羅爽團隊設計了在銅/手性磷酸催化下，硅烷插入異腈形成的甲酰亞胺銅（I）物種可以有效地異構形成α-氨基卡賓銅中間體，從而與分子內烯烴發生（1+2）環加成反應。這種新型的環丙烷化方法可在空氣和含水條件下進行，并以良好的產率和對映選擇性合成結構多樣化的含N?H的2-氮雜雙環[3.1.0]己烷化合物。
此外，含有兩個手性中心的所有四個立體異構體都可以通過外消旋烯基異腈與構型相反的手性磷酸從兩個平行動力學拆分反應中對映選擇性的獲得。目前，該方法不僅為對映選擇性構建2-氮雜雙環[3.1.0]己烷及其衍生物提供了一種有效的方法，也證明了α-氨基卡賓銅中間體在不對稱合成中的潛力。
相關論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.4c00989
