未來5年生命科學熱門研究領域就是它
近年來科學家們對代謝組學的關注度越來越高,也有大量關于代謝組學的文章得到發表,代謝組學成為繼基因組學、轉錄組學和蛋白質組學之后的又一個重要研究領域。
代謝組學的概念最初由英國帝國理工學院的尼克爾森教授等人提出,他們提出對生物系統因病理生理或基因改變等刺激導致的動態多參數代謝應答的定量測定即為代謝組學。代謝組學的焦點在于機體代謝過程中小分子物質的變化,這種變化能夠體現細胞或組織對外來刺激或基因改變的應答規律。

有生命存在即有代謝過程的發生,而代謝過程中產生的各種小分子物質是了解生命變化的一個重要媒介,代謝組學作為一種重要的研究工具能夠捕捉這種媒介的動態變化為科學研究和實際應用提供信息。目前代謝組學已經在一些研究領域得到研究和應用,如疾病診斷、發病機制研究、中醫藥現代化、藥物毒理及安全評價、植物、微生物、環境、營養等研究。
代謝組學——未來醫生的診斷利器
相比基因和蛋白質的研究來說,對機體代謝產物進行深入研究可以判斷機體是否處于正常狀態,并且許多公司通過市場研究發現,健康人并不希望進行基因型分析,因此基因組學在臨床上的應用存在很大局限,而相比來說代謝組學需要提供的個人信息更少,且費用較低容易被大眾所接受。研究人員也可以通過代謝組學篩檢出代謝產物然后通過基因組學和蛋白質組學進一步加以研究。
目前代謝組學研究人員已經對一些疾病進行了研究。苯丙酮尿癥 ?(PKU)的發生主要是由于缺失將苯丙氨酸水解成酪氨酸所必須的苯丙氨酸水解酶基因,導致血液中苯丙氨酸累積造成的。如果該疾病在嬰兒出生后九個月內沒有得到檢出,就會對嬰兒大腦造成嚴重損傷。這種疾病通過簡單的血樣和尿素化驗就可以確診,而血樣和尿素化驗以后也將成為代謝指紋研究方法的一部分。研究人員不僅希望能夠找到用于疾病診斷的標志物,還希望借助代謝組學的方法找到疾病的治療方法。
癌癥是現代社會中對人類健康威脅極大的一類疾病,在遺傳因素、不健康生活方式和惡劣生存環境等因素的共同作用下,癌癥的發生率不斷突破人們的認知。對于癌癥患者來說,能夠早發現早治療是克服癌癥拯救生命的最有效方法,但是目前對大多數癌癥的診斷仍然主要依賴醫學影像檢測的方法,缺少可靠的診斷標志物。2009年Nature刊發了美國密歇根大學霍華休斯醫學院研究者的一項基于GC/MS代謝組學研究的前列腺癌生物biomarker的研究成果。研究者對前列腺癌患者血清、組織、尿液樣本中的代謝組進行系統分析,一共262個臨床樣本,分別選自前列腺癌患者(59個活檢陽性,51個活檢陰性作為對照)的42個組織,110份尿液和血漿,以代謝物差異性來區分出良性前列腺癌、臨床局限性前列腺癌、轉移性癌。
研究發現肌氨酸在侵入性前列腺癌組織中含量很高,同時作者檢測活檢陽性和陰性人群尿液樣本,這些樣本中往往前列腺抗原含量是上升的。也就是說活體穿刺陰性并不能完全排除未患癌。這也顯示出肌氨酸作為判斷前列腺癌轉移的重要意義。該研究中還利用遺傳技術將甘氨酸生成肌氨酸的酶定向敲除,發現敲除了生成肌氨酸的酶將大大降低前列腺癌的惡性程度,反過來,外源添加肌氨酸或降低肌氨酸脫氫酶,將導致前列腺良性上皮細胞的惡化。這說明肌氨酸在癌細胞轉移中可能扮演了重要的角色,肌氨酸代謝通路有可能成為前列腺癌治療的新靶點。
那么對于實體瘤我們可以利用代謝組學的手段進行biomarker的篩選,非實體瘤我們同樣也可以。2014年刊發在blood上的一篇關于急性髓細胞白血病(AML)葡萄糖代謝機制研究發現發現急性髓細胞白血病患者(AML)的糖酵解代謝活性越高,其生存就越差。研究團隊獲得兩組(測試組:229個AML患者和260個對照血漿樣本;驗證組:171個AML患者和233個對照血漿樣本)受測對象的血漿代謝組數據,利用非靶向代謝物檢測技術測得100個代謝物中有6種代謝物在組間有顯著性差異,其中甘油-3-磷酸、乳酸、檸檬酸在AML患者血清中含量較對照顯著下降,而丙酮酸、α-酮戊二酸和2-HG在AML患者中顯著增加,進一步將這 6 種代謝產物組合來評估 AML 患者的預后發現: 患者的生存期( OS) 和無事件發生期( EFS) 與乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、2-HG、甘油-3-磷酸的含量成負相關,但與檸檬酸含量成正相關。這六個biomarker的發現對于急性髓細胞白血病(AML)預后評價有重要的價值。
黑龍江中醫藥大學王喜軍教授課題組曾在國際學術期刊J Physiol Biochem上發表了一篇文章,他們采用UPLC-Q-TOF-MS技術對二型糖尿病及正常人群尿液樣品進行代謝組學分析,發現脂連素,酰基肉毒堿,檸檬酸,犬尿烯酸,3-吲哚酚硫酸鹽以及葡萄糖等化合物可作為生物標記物,這些化合物參與了牛磺酸及亞牛磺酸代謝,半胱氨酸及甲硫氨酸代謝,纈氨酸,亮氨酸及異亮氨酸生物合成代謝等幾個關鍵代謝通路。該研究再一次證明代謝組學在臨床早期診斷以及疾病發病機制的研究中具有巨大潛力及廣闊的發展空間。王喜軍教授也將參加由生物谷主辦的2017代謝組學與轉化醫學研討會(點擊閱讀原文了解會議詳情),介紹他們在代謝組學領域取得的最新進展。
代謝組學——中醫藥走向現代化的跳板
傳統醫學是中華民族的寶貴財富,為中華民族的繁衍昌盛做出了巨大貢獻。中醫藥應用有著悠久的歷史,我國歷代中醫藥學家對中醫藥的療效和安全性有著深刻的認識,并形成了獨特的中醫藥理論。現在,中藥產業已成為我國醫藥的重要產業,藥材和中成藥在國際市場的地位不斷提高。但是,隨著中草藥及其制劑的世界范圍的廣泛應用,關于中藥安全性問題的報道也逐漸增多。
在2006年舉辦的香山科學會議上,天津藥物研究院新藥評價研究中心的劉昌孝院士表示,進行單味藥或它們組成的方劑的代謝組學研究,將為中藥復方的科學性提供依據,有利于幫助人們走出中藥安全性的認識誤區。運用機體對藥物作用的整體反映性進行代謝組學研究,有利于認識中藥的作用機理、有效物質基礎、配伍規律和毒性規律,為安全用藥提供指導。
來自上海交通大學藥學院的陳閩軍、賈偉等人曾運用系統代謝組學技術開展了“中醫方證對應性”和“中藥體內藥理/毒理整體性評價”研究,并將研究結果發表在國際權威學術雜志Journal of Proteome Research上,得到審稿人的高度評價。
復方中藥是中國醫藥學的精髓和寶貴財富,對其進行系統的科學研究對于繼承和發展中醫藥,并贏得全世界的認同,具有十分重要的意義。
不過據賈偉教授在他的博客中介紹,“代謝組學目前尚無法全面進入精準醫學和相關健康領域的產業化服務。其主要瓶頸有兩個,一是標準化的問題,二是通量的問題。代謝組學往前發展的一個必經之路是定量化和標準化。”“代謝組學要想全面進入臨床醫學和健康產業的服務領域,需要花大力氣解決技術平臺的行業標準化問題。從代謝組學設備生產廠家到各個實驗室之間都需要逐步改變工作模式,從各自為戰百花齊放到互相合作統一標準,共同建立行業內的技術規范,不同平臺產生的數據可以交互驗證(cross-validation),最終建立起一個行業內可以共享的代謝組學數據庫。”不過我們相信代謝組學一定會在未來的科學研究和實際應用中發揮出更大的作用。
2017年9月8日,由生物谷主辦的“2017代謝組學與轉化醫學研討會”將在蘇州召開。本次會議邀請了復旦大學生命科學學院唐惠儒教授、北京協和醫學院張金蘭教授、軍事醫學科學院國家生物醫學分析中心顏賢忠教授等國內知名嘉賓,聚焦代謝組學的多個細分領域,如腫瘤代謝組學、微生物代謝組學、尿液代謝組學、脂質代謝組學等,從技術難點、數據分析到應用進行剖析,為業內提供更靈活的交流機會,促進合作。