人工合成細胞振蕩信號系統，揭秘復雜生命定量調控規律
周期性振蕩是生命活動中普遍存在的現象，如晝夜節律、細胞周期、免疫調控，以及胚胎發育等，是精準調控生命過程中的時序性行為。生物系統中的周期性變化能幫助人們維持穩定的節律、產生正確的發育結構、對外界信息做出精準而定量的響應；在這些過程中，往往會涉及到多種振蕩信號之間的相互作用。這種復雜系統中蘊含著怎樣的調控原理，是一個重要卻難解的問題。
北京時間5月17日晚11時，一項發表于《細胞—系統》的研究通過合成生物學方法構建了一種三元耦合振蕩系統，并結合數學模型，首次深入地探討了生命系統中多重耦合振蕩系統中的調控機理。
論文截圖
該研究由中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所魏平團隊與丹麥皇家科學院院長、哥本哈根大學玻爾研究所的Mogens H. Jensen團隊合作完成。深圳先進院為論文第一通訊單位。
構建“三體”耦合振蕩系統，響應雙重周期信號
早在17世紀，物理學家惠更斯就發現兩個相互耦合的鐘擺在特定條件下可以發生神奇的同步現象，對這類問題的研究促生了非線性動力學中著名的耦合振子模型。這一模型可以預測兩個彼此關聯或單向關聯的振子在何種條件下產生鎖頻、多穩態極限環以及混沌狀態。
然而，經典耦合振子模型刻畫的只是振子數量等于2的簡單情況，無法探討真實生物系統中當振子數量大于或等于3時多種振蕩信號同時存在帶來的復雜性。多個振子會使系統變得更混亂還是更穩定？這其中是否存在全新的調控機理？
探索這些問題不僅需要在理論模型上進行拓展，更需要簡潔明了、沒有干擾的實驗體系。
天然生物調控網絡中各種信號蛋白間彼此作用紛繁復雜，系統的各部分之間往往彼此干擾。在這樣的系統中，即便發現了某些雜亂的生物現象，科學家們也很難真正確定其具體原因。因此，需要構建一個人工合成的振蕩系統，為探索復雜系統中的科學問題提供更優的實驗平臺。
此前，研究團隊在釀酒酵母中構建了基于人源NF-κB細胞信號系統的振蕩線路，及對這一振蕩線路的定量設計原理做了探討，并初步建立了相應的數學模型。在該研究中，研究團隊在此前模型的基礎上，進一步提高該人工合成細胞信號系統的復雜度，使其能夠同時接受兩種外部信號，從而建立了一種能響應雙信號的人工合成振蕩體系。研究團隊在此基礎上，建立了一種更加普適性的數學模型，對該人工合成信號系統收到兩種周期信號所的同步化效應進行了理論預測和實驗驗證，該研究實現了在生命系統中研究周期信號的三元耦合問題（即2個周期性外部輸入信號與1個內部周期性振蕩信號）。
歷時四年，揭秘多耦合協同現象
基于三體耦合系統并結合數學模型，研究團隊發現，雙重周期信號同時存在能夠顯著地提高內外振蕩同步化的范圍、降低細胞群體振蕩動力學的差異、提高同步化細胞在群體中所占的比例。這些結果說明了外界兩種周期信號對系統的作用并不是簡單的線性疊加，而是以一種相互協同的形式產生作用。
“在復雜生物振蕩的科研探索中，雙輸入的耦合是一個全新的條件，以往并沒有科研團隊對此進行系統性的研究。我們通過近四年的不斷深入了解，逐漸發現該研究的關鍵可能在于相位組合的問題”，論文共同通訊作者、深圳先進院合成所研究員魏平表示。只有在外界周期信號以特定相位組合時才能產生明顯的正協同性。另一方面，這也意味著通過改變外界信號的相位組合能夠調控內部振蕩的行為，并最終能夠調控基因表達。
“當然，將系統直接從只接收單信號改造成接收雙信號的系統同時保持其振蕩式的動力學特征，中間需要反復的推理和驗證，也是該項工作的難點之一。”魏平介紹。
本次研究同時在實驗和理論水平揭示了多耦合振蕩系統中的協同性現象，發現了這類系統中獨特的相位調控原理，拓寬了學界對于生物耦合振蕩系統的認識，以及對生物學中時間調控的理解。
魏平表示，研究中構建的雙輸入人工合成振蕩系統，可為后續進一步探索多耦合振蕩中的基本問題提供穩健、可靠的實驗平臺。這種從根本上理解生命系統設計原理的工作，為人工設計合成生命、理解復雜疾病（如生物鐘紊亂）的發生機理提供了重要的理論基礎。
哥本哈根大學玻爾研究所Mathias S. Heltberg博士（深圳先進院訪問學者）、北京大學定量生物學中心博士研究生姜源旭、中國科學院深圳先進院博士后范盈盈為文章共同第一作者。魏平研究員與Mogens H. Jensen教授為文章共同通訊作者。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cels.2023.04.001
