細胞囊泡原位生長納米晶用于高效清除活性氧和抗炎治療的研究取得新進展
活性氧自由基（Reactive oxygen species, ROS）的大量產生是體內炎癥發生發展過程中的重要環節，發展高效的ROS清除劑并有效富集至炎癥部位是提高急性炎癥性疾病治療效果的重要手段。近日，中科院過程工程所生化工程國家重點實驗室與上海交通大學醫學院附屬同仁醫院合作，發展了細胞囊泡表面原位生長高催化活性納米晶的新策略，并在小鼠急性結腸炎和急性肝損傷模型上有效清除了ROS，為急性炎癥性疾病治療帶來了新思路。相關工作發表在Nano Today(2021, 40, 101282. DOI:https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101282)。
急性腸炎、急性肝損傷等疾病是臨床上常見的急性炎癥性疾病，病情嚴重者可引起多臟器的功能紊亂甚至衰竭。急性炎癥過程中產生的ROS會引起細胞膜脂質過氧化，導致細胞膜的通透性改變和進一步的DNA損傷，繼而引起器官功能障礙。納米抗氧化劑具有高比表面積，可以借助其催化活性清除ROS，以此減少ROS引發的組織損傷并控制疾病進展，在治療急性炎癥性疾病領域具有十分廣闊的應用前景。但是，現有的納米抗氧化劑（如氧化鈰、氧化鉬、氧化錳）在炎癥組織中的蓄積量較低，其ROS清除能力也亟需進一步提升。
中科院過程工程所生化工程國家重點實驗室基于具有長循環特性的紅細胞囊泡（ReV），提出了原位生長高催化活性納米晶的新策略，并聯合上海交通大學醫學院附屬同仁醫院交叉合作，面向臨床應用的實際需求，進行了急性炎癥性疾病創新藥物制劑的研發。
研究團隊首先基于臨床腸炎患者腹部超聲影像，發現了腸系膜動脈血流速度和血流量增加的病理特點，并在小鼠模型中進一步發現血管壁損傷和滲漏的特征。在此基礎上，研究團隊提出了以粒徑小、循環時間長的紅細胞囊泡作為載體，實現了靜脈輸注后在急性炎癥結腸組織中大量蓄積。
基于上述紅細胞囊泡，研究團隊進一步發展了表面原位結晶的新策略，借助囊泡表面的脂質與鈰離子的相互作用，有效降低了氧化鈰納米晶（CeO2）生長的能量壁壘，使得氧化鈰納米晶的粒徑降低至~3 nm，并且+3價氧化鈰比例可以提高至60.8%，以此大幅提升了清除ROS的能力。
借助上述長循環特性和高效清除ROS的能力，嵌合氧化鈰納米晶的紅細胞囊泡（Ce-ReV）可以在炎癥結腸組織中富集并顯著控制了疾病進展。紅細胞囊泡還可以與具有組織修復功能的干細胞外泌體融合（ReMeV），并在此基礎上原位生長氧化鈰納米晶（Ce-ReMeV），用于重癥急性腸炎和急性肝損傷的治療，在有效清除ROS的同時，修復受損的組織和器官，顯著延長了模型小鼠的生存期。
圖1細胞囊泡原位生長氧化鈰納米晶用于急性炎癥性疾病治療：a.原位生長氧化鈰納米晶的紅細胞囊泡電鏡圖；b.電子自旋共振檢測原位生長氧化鈰納米晶的紅細胞囊泡清除ROS的能力；c.紅細胞囊泡在健康小鼠和腸炎小鼠腸壁血管的滲透；d.紅細胞囊泡在健康小鼠和腸炎小鼠各臟器內的體內分布；e.各組腸炎小鼠體重變化；f.各組小鼠結腸長度分析；g.急性肝損傷小鼠各組生存曲線；h. H&E切片檢測小鼠肝臟組織損傷和修復情況；i.谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶水平。
十余年來，過程工程所生化工程國家重點實驗室馬光輝研究員和魏煒研究員發現和創制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治，并且部分劑型已通過醫院倫理批準進入個體化臨床前和臨床研究。相關工作相繼發表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, doi: 10.1038/s41551-021-00764-3、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2017, 8, 14537、Nat Commun 2019, 10, 5165、Adv Mater 2020, 32, 2002085、Adv Mater 2020, 32, 2002940等期刊上
趙佳偉和王玉剛主任醫師為該論文共同第一作者，馬光輝研究員、魏煒研究員和施敏主任醫師為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃和上海市衛生健康委員會重點學科項目的支持。
(生物劑型與生物材料研究部)
