超越新冠疫苗 攻擊癌癥細胞 脂質納米顆粒有望“大顯身手”
在應對新冠肺炎的鏖戰(zhàn)中，脂質納米顆粒（LNP）發(fā)揮了重要作用且引發(fā)極大關注。英國《自然》雜志網(wǎng)站2月22日報道指出，除用于研制新冠疫苗，LNP還可應用于治療癌癥等疾病，不過科學家們仍面臨著降低其毒性，以及將其輸送到人體內合適器官等難題。
小塊頭 大用途
LNP將小分子輸送到人體內，其輸送的最著名的“貨物”是信使核糖核酸（mRNA），后者是一些新冠疫苗的關鍵成分。一旦進入人體內，LNP會通過內吞作用進入細胞內體，并釋放到細胞質中。
Acuitas公司為輝瑞開發(fā)的mRNA新冠疫苗研制LNP，該公司高級科學家芭芭拉·梅稱，新冠疫情加速了人們對LNP的認知、關注和接受程度。接下來，科學家可能會研發(fā)針對其他傳染?。ㄈ绨滩』虔懠玻┗蚍莻魅拘约膊。ㄈ绨┌Y）的LNP-mRNA疫苗。而且，LNP的運載潛力并不僅局限于mRNA，它可運載不同類型的載體，將在多個治療領域大顯身手。
超越mRNA疫苗
LNP領域目前最令人興奮的方向是基因編輯。
LNP可攜帶基因編輯機制，如Cas9 mRNA或引導RNA等進入細胞，這使LNP能用作基因治療遞送系統(tǒng)。目前，有一種基于LNP的CRISPR-Cas9候選療法正在開展臨床試驗，其靶向肝臟中的PCSK9基因，旨在治療家族性高膽固醇血癥。其他基因療法還包括利用LNP在囊性纖維化患者體內操縱CFTR基因，或用于治療罕見遺傳疾病。
LNP的另一個潛在應用是免疫治療。使用嵌合抗體受體（CAR）對T細胞或自然殺傷（NK）細胞等淋巴細胞進行基因修飾已被證明對血癌有用。這一過程通常會從患者血液中提取淋巴細胞，對其進行編輯以表達CAR，然后將其重新輸回患者血液內。但LNP可讓CAR mRNA穿梭到標靶淋巴細胞，從而在體內表達所需的CAR。體內研究證明這一過程能對小鼠T細胞起作用，相關研究刊發(fā)于《科學》雜志。
ProMab生物技術公司2022年9月在CAR-TCR峰會上展示了初步數(shù)據(jù)，涉及LNP將CAR mRNA引導至NK細胞，然后殺死靶細胞。研究人員稱，RNA-LNP是一項激動人心的新技術，可用于輸送CAR和對付癌癥的雙特異性抗體。
LNP還可輸送小干擾RNA（siRNA）。例如，美國食品和藥物管理局批準的第一種siRNA藥物patisiran，使用LNP遞送針對名為轉甲狀腺素的基因產(chǎn)物的siRNA，后者通過抑制轉甲狀腺素蛋白的產(chǎn)生來治療一種淀粉樣變。
降低毒性 提高療效
不過，科學家們指出，為使LNP能充當最佳載體，他們仍需要進行大量研究。主要挑戰(zhàn)之一是：與用于研制疫苗相比，LNP用于基因療法和其他常規(guī)療法時需要更高劑量，高劑量LNP會引發(fā)細胞的毒性反應，因此降低LNP的毒性成為當務之急。
有不同方法可降低LNP治療的毒性。一是通過研究脂質如何影響毒性。以色列特拉維夫大學納米醫(yī)學實驗室主任丹·皮爾一直在開發(fā)一系列新脂質，這些脂質具有生物降解性更強、免疫原性更低等特點。他相信，免疫原性更低的脂質對治療效果會更好。
這也將有助于LNP更有效地交付“貨物”。目前影響LNP遞送效率的一個障礙是：當LNP被細胞吸收且并沒有完全釋放到其目標中時，它們往往會被困于細胞的核內體中。美國卡耐基梅隆大學教授凱瑟琳·懷特黑德認為，提升核內體逃逸能力對未來幾代LNP至關重要，逃逸能力越強，使用的LNP劑量就越低，從而能大幅減少毒副作用。
到達正確的器官
影響LNP大展拳腳的另一個障礙是讓其能到達身體不同部位。LNP一般會轉移到肝臟，但對于靶向基因治療等應用，有必要將其引導到肺、腎或腦等其他器官。
研究人員稱，要防止LNP在肝臟積聚，也要將其引導到特定位置，如它們需要穿過血腦屏障才能在大腦中發(fā)揮作用。
目前有不同團隊在嘗試不同方式，但還沒有明確的答案。一些小組正在研究LNP中的脂質如何影響其對不同器官的靶向性；另一些小組則在探索在LNP表面添加靶向配體以幫助它們與特定細胞結合。
研究人員指出，如果能讓LNP繞過肝臟，進入肺或脾臟等其他器官，那么這將顯著增加其治療潛力。
LNP-mRNA新冠疫苗廣泛應用的一個障礙是需要將其保存在極低溫度下，而熱穩(wěn)定LNP能在室溫下保持穩(wěn)定。耐熱配方對改變mRNA疫苗和療法的前景至關重要。
