追蹤眼內“時鐘”，他們繪制近六千種蛋白質圖譜
你知道嗎？人眼里藏著一個“時鐘”，可以預測眼睛的年齡，甚至是預測一個人的健康狀況。
美國科學家通過分析手術期間常規獲取的眼液，繪制了近6000種不同眼內細胞類型的蛋白質圖譜。他們借助人工智能模型利用這些數據創建了一個“蛋白質時鐘”，可以預測健康人眼睛的分子年齡。相關研究近日發表于《細胞》。
令人驚訝的是，該時鐘不僅揭示了糖尿病視網膜病變和葡萄膜炎等疾病會引起特定細胞類型的加速衰老。在眼液中檢測到的與帕金森病相關的蛋白質，或能為早期診斷帕金森病提供一條途徑。
追蹤眼液“密碼”
“眼睛的一個神奇之處是，我們可以實時觀察到疾病的發生。“論文通訊作者、斯坦福大學眼科學教授和外科醫生Vinit Mahajan說。
這讓Mahajan和團隊希望將解剖學變化與患者眼睛內分子水平變化聯系起來。”
然而，眼睛和大腦一樣，是不可再生器官，在活體中進行采樣非常困難，組織活檢將導致不可逆的損傷。
采用液體活檢，即從感興趣的細胞或組織附近取樣眼液，是一種替代方案。不過，盡管液體活檢可以提供相關區域蛋白質情況，但卻無法提供哪些細胞產生了哪些蛋白質的信息，這對于診斷和治療疾病至關重要。
為了繪制眼睛內不同類型細胞產生的蛋白質圖譜，Mahajan團隊使用了一種高分辨率方法來表征120個液體活檢中的蛋白質，這些液體活檢取自接受眼科手術患者的水狀體或玻璃體。
研究人員鑒定出5953種蛋白質，是之前類似研究中已經確定的蛋白質數量的10倍。他們使用自己創建的名為TEMPO的軟件工具，將每種蛋白質追溯到特定的細胞類型。
助力精準醫療
如何判斷某種疾病與眼睛分子衰老之間的關系呢？研究人員構建了一個人工智能機器學習模型，可以根據26種蛋白質的子集準確預測健康眼睛的分子年齡，并能顯示出疾病與分子衰老的顯著相關性。
例如，對于糖尿病視網膜病變患者而言，隨著疾病進展，眼睛衰老程度增加，對于嚴重患者，這種衰老加速了多達30年。這些衰老跡象有時可在患者出現潛在疾病的臨床癥狀之前觀察到，并且在成功治療的患者身上持續存在。
研究人員還檢測到與帕金森病相關的幾種蛋白質。通常這些蛋白質是在患者死后的尸檢中鑒定出來的，目前的活體診斷無法檢測它們，這也是帕金森病診斷如此困難的原因之一。研究人員表示，在眼液中篩查這些標志物可能實現對帕金森病的早期診斷和后續治療監測。
這些結果表明眼睛衰老可能是器官甚至細胞特異性的，這可能促進精準醫學和臨床試驗設計的進展。“這說明我們的器官以不同的速度衰老。”論文第一作者、斯坦福大學眼科學者Julian Wolf說，“使用針對衰老的靶向藥物可能是預防性、精準醫學的下一步。”
Mahajan則表示，在發現疾病跡象后，如果要使用分子療法，需要描述患者體內的分子特征。而根據患者的分子模式和哪些細胞受到影響來對患者進行重新分類，可以真正改善臨床試驗、藥物選擇和藥物效果。
下一步，研究人員計劃從更多的患者和更廣泛的眼病中提取樣本。他們還表示，該方法可以用于對其他難以采樣的組織進行分析。例如，腦脊液液體活檢可以用于研究或診斷大腦，滑液可以用于研究關節，尿液可以用于研究腎臟。
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相關論文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.012
