跨國合作打通癌癥從基礎(chǔ)到臨床的研究
伊恩·赫爾曼斯（左一）、李鵬（左二）和羅伯特·維恩克。受訪者供圖
■本報記者 劉如楠
癌癥作為諸病之王，是威脅人類健康的“頭號殺手”。繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后，利用患者自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的免疫療法發(fā)展迅速，逐漸成為對抗腫瘤的“第五支柱”。其中，嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）能夠精準、快速、高效治療癌癥，應(yīng)用前景廣闊。
近年來，在國家自然科學基金委員會（以下簡稱自然科學基金委）和新西蘭健康研究理事會生物醫(yī)學合作研究項目“含TLR共刺激結(jié)構(gòu)域的嵌合抗原受體T細胞的優(yōu)化及其抗腫瘤機制研究”支持下，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員李鵬團隊與新西蘭馬拉格漢醫(yī)學研究所主任醫(yī)師羅伯特·維恩克團隊合作，通過在二代CAR-T中表達TLR2（Toll樣受體2）胞內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域，顯著提升了實體腫瘤的治療效果。目前，團隊已順利完成非霍金森淋巴瘤Ⅰ期的臨床試驗。
“從基礎(chǔ)研究到臨床研究，看到我們的研究成果幫助到患者，用更少的藥物劑量達到更好的治療效果，我發(fā)自內(nèi)心地感到高興。”李鵬說。
“這次跨國合作對我們研究所和整個新西蘭來說，都是非常重要的，也是富有成效的。”羅伯特·維恩克表示。
緣起：信任是合作的基礎(chǔ)
T細胞是人體白細胞的一種，來源于骨髓造血干細胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發(fā)揮免疫功能。T細胞相當于人體內(nèi)的戰(zhàn)士，能夠抵御并消滅敵人，如感染、腫瘤、外來異物等。
然而，在戰(zhàn)斗過程中，有些腫瘤細胞進化出了“隱身術(shù)”，從而逃脫T細胞的追擊，快速生長繁殖。
經(jīng)過多年研究，科學家們找到了應(yīng)對辦法：通過基因工程技術(shù)，將T細胞激活，并給它裝上“火眼金睛”CAR（嵌合抗原受體），將T細胞這個“普通戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細胞。CAR-T細胞能夠準確識別并殺滅腫瘤細胞，幫助人體恢復健康。
“近年來，腫瘤免疫療法取得了突破性進展，CAR-T細胞免疫療法被認為是最有潛力的治愈腫瘤的手段之一，目前已應(yīng)用于血液腫瘤，如B細胞淋巴瘤、白血病等的治療中。”李鵬介紹，然而，CAR-T療法副作用大、復發(fā)率高，且對實體瘤治療效果不佳，這嚴重限制了其進一步發(fā)展。
“我們希望，通過探究機理、優(yōu)化療法提高療效，降低毒副作用，將其擴展到實體腫瘤的治療中。”李鵬說。
2015年，他帶領(lǐng)團隊研究發(fā)現(xiàn)，TLR2作為天然表達于巨噬細胞等細胞的分子，可以提升CAR-T殺傷腫瘤的功能，且臨床治療中表現(xiàn)出劑量低、副作用小、對髓外腫瘤清除效果好等特點。
同年，李鵬受邀參加澳大利亞免疫學年會新西蘭分會，并作了腫瘤免疫治療相關(guān)報告。這引起了新西蘭馬拉格漢醫(yī)學研究所教授伊恩·赫爾曼斯的注意，隨后雙方便開啟了合作交流。在伊恩·赫爾曼斯的引薦下，李鵬結(jié)識了致力于腫瘤免疫臨床研究的羅伯特·維恩克，他有多項腫瘤免疫治療成果獲得新西蘭藥物管理局的臨床試驗許可。
“馬拉格漢醫(yī)學研究所與李鵬教授合作多年，我們曾在兩國舉辦了多次交流會議。我們尊重他的團隊在科研領(lǐng)域不斷創(chuàng)新、敢于嘗試的態(tài)度，尊重他對臨床試驗合作的熱情，我們喜歡與他共事。”提及這次跨國合作，羅伯特·維恩克對《中國科學報》說。
2017年，經(jīng)過實地考察訪問，羅伯特·維恩克向李鵬發(fā)出合作邀請。“新西蘭沒有CAR-T技術(shù)，卻有著良好的臨床試驗條件，希望能將TLR2增強CAR-T療法的技術(shù)引入新西蘭。”
彼時，李鵬在國內(nèi)的臨床試驗啟動不久，希望能有更多的臨床研究數(shù)據(jù)。而馬拉格漢醫(yī)學研究所擁有新西蘭最先進、最完善的良好藥品生產(chǎn)規(guī)范（GMP）細胞療法生產(chǎn)車間，是開展臨床試驗的優(yōu)越平臺。
“更重要的是，新西蘭的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和標準操作規(guī)程與歐洲藥品管理局的規(guī)定接軌，如果以新西蘭為中心，啟動CAR TLR2 T細胞的國際多中心臨床試驗，就能建立起CAR TLR2 T細胞臨床試驗與國際接軌的橋梁，促進CAR TLR2 T細胞療法的國際商業(yè)轉(zhuǎn)化。”李鵬說。
就這樣，二人一拍即合。2019年，雙方科學家分別從各自國家獲得基金項目資助，正式開啟了這項跨越千里的合作。
“自然科學基金委的支持恰逢其時，在課題的推進中發(fā)揮了非常重要的作用，不僅加速了我們對機制機理的認識，也促進了臨床合作，讓我們培養(yǎng)出了多位科研人才，給了我們繼續(xù)探索的信心。”李鵬說。
共贏：毫無保留地分享交流
隨著研究的不斷優(yōu)化，CAR分子結(jié)構(gòu)經(jīng)歷了從一代到三代的演變。
第一代CAR分子在胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域加了CD3ζ分子，相當于給CAR分子增添了一種生存技能；第二代CAR分子在胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域串聯(lián)了一個共刺激分子，如CD28、4-1BB等，這使得CAR分子在原有基礎(chǔ)上又增加了一種新技能；第三代則是串聯(lián)了兩個共刺激分子，進一步提高CAR分子的生命力和戰(zhàn)斗力，使其活得更久、殺傷力更大。
李鵬與合作者致力研究的正是第三代CAR-T技術(shù)。他們希望深入研究TLR家族促進CAR-T抗腫瘤能力的分子機理，同時開展多中心臨床試驗，為其日后國際臨床轉(zhuǎn)化鋪平道路。
“雖然安裝了CAR的T細胞已經(jīng)成為‘超級戰(zhàn)士’，但它仍有很大的提升空間。我們不斷改造CAR分子，提升其殺死癌細胞的能力，讓T細胞能綜合運用‘刀槍’‘弓箭’‘毒藥’等各種手段與癌細胞作戰(zhàn)，同時降低對人體的傷害。”李鵬說。
合作展開后，中新雙方根據(jù)各自的研究基礎(chǔ)和研究興趣進行分工。在自然科學基金委的支持下，中方團隊負責CAR TLR2 T技術(shù)體內(nèi)機制的研究及其在實體腫瘤中的作用和療效等，新方團隊則負責其體外機制的研究和臨床數(shù)據(jù)分析。
“雖說有分工，但在整個合作過程中，我們的研究是相互交叉重疊的，大家毫無保留地分享交流，都以研究目標為導向，不會計較具體工作的劃分。”李鵬說。
2020年，突如其來的疫情打亂了他們的合作計劃。一些需要雙方共同完成的實驗、互相派出博士生交流的計劃等都不得不暫停。
“無法現(xiàn)場交流，只能依靠電話會議和線上指導。我們通過增加線上交流討論，實時更新各自的實驗進展和問題。”李鵬說。
高效、順暢的合作讓這個國際團隊取得了一系列研究成果。在自然科學基金委的支持下，他們揭示了TLR在CAR-T細胞的實體腫瘤浸潤、逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境中的調(diào)控作用，并通過進一步基因修飾完善CAR TLR2 T細胞，提升其在實體腫瘤中的浸潤和免疫微環(huán)境逆轉(zhuǎn)功能，從而提升了其在實體腫瘤的治療效果。他們還總結(jié)了降低CAR-T細胞治療腫瘤副反應(yīng)的策略，進一步探索CAR TLR T細胞靶向腫瘤異質(zhì)性，提出預防腫瘤復發(fā)的策略和機制。
這些成果陸續(xù)登上《自然-通訊》《歐洲分子生物學組織報告》等期刊。依托該項目，課題組培養(yǎng)高級職稱人員1名，博士研究生7名、碩士研究生1名。
未來：合作將不斷延續(xù)
合作正式開啟后，新西蘭方面的臨床試驗拉開帷幕。出于科學倫理及監(jiān)管原因，CAR-T細胞療法在新西蘭的臨床試驗需要重新設(shè)計。
“此前在新西蘭沒有人接受過這種治療，我們也不知道會有什么副作用。那段日子，我度過了好幾個不眠之夜。”羅伯特·維恩克說，令人欣慰的是，最終的治療效果良好，當?shù)氐牧馨土龌颊呱踔敛恍枰朐壕湍芙邮芡暾闹委煟@對于患者及其家屬都非常便捷。
李鵬表示，在資金籌措方面，合作伙伴不遺余力地奔走，讓他十分感動。
“羅伯特等人除了申請政府科研項目外，還爭取到了一位喜劇明星的支持。這位喜劇明星曾經(jīng)患有淋巴瘤，在美國通過免疫治療恢復了健康。在明星的支持和號召下，我們又陸續(xù)籌措到了更多的臨床研究資金。”李鵬說。
2022年11月，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與新西蘭莫里斯·威爾金斯中心共同建立的中國-新西蘭生物醫(yī)藥與健康聯(lián)合實驗室正式成立。“我們的合作項目被納入聯(lián)合實驗室的重點支持項目，這讓我們對今后的臨床試驗充滿期待。”李鵬說。
令人振奮的是，合作團隊的成果還引起了“CAR-T細胞療法之父”卡爾·朱恩的關(guān)注。下個月，團隊將在2023年美國血液學年會上介紹研究成果。
今年8月，CAR TLR2 T細胞治療非霍金森淋巴瘤Ⅰ期臨床試驗順利完成。未來，雙方合作0的Ⅱ期臨床試驗也將陸續(xù)展開，李鵬和羅伯特對未來充滿信心。“我們有一個共同的目標，那就是通過創(chuàng)造安全、有效和可行的治療方法，給危及生命的癌癥患者帶來希望。”羅伯特·維恩克說。
《中國科學報》 (2023-11-27 第4版 自然科學基金)
