如何繪制細胞的“生命歷程”？科學家開發單細胞命運軌跡預測技術
細胞分化和命運決定是生命的奧秘之一，也是生命科學領域的核心問題，揭示其規律和機制對于探索生命現象和促進醫學發展具有重要意義。然而，準確地追蹤細胞的動態分化軌跡并非易事，尤其是在疾病等干擾情況下的細胞命運轉換過程，存在較大的隨機性和難以預測性。
聽起來匪夷所思地給細胞“算命”，要從何說起呢？
7月31日，國際期刊《自然-生物技術》在線發表了一項最新研究成果，該研究提出了一種新穎的單細胞分化軌跡推斷的算法框架，實現在不同生物場景下對細胞分化軌跡的高精準推斷。
深圳先進院合成生物學研究所胡政研究員與廈門大學數學科學學院周達副教授為該論文的共同通訊作者，深圳先進院和廈門大學聯培博士生王琨為該論文的第一作者。深圳先進院為第一通訊單位。
了解細胞的“生命歷程”
預測細胞一生中的狀態變化過程，即“生命歷程”，就要先從細胞的兩個特征“基因轉錄”以及“細胞命運決定”講起。以人類為例，人類基因組有兩萬個不同的基因，這些基因在細胞核里轉錄成RNA，并運輸到細胞質中翻譯為蛋白質，執行不同的生物功能，但在一個細胞里不是所有基因都轉錄成了RNA。每個基因是否表達、表達多少、表達之后降解的速度都在影響這個細胞的狀態和功能。由此，一個細胞轉錄出的所有RNA的總和就成為轉錄組，可以用來描述細胞的狀態。
“根據轉錄組信息推斷細胞狀態的轉變方向和過程”是一個非常具有挑戰性的工作，這種“某一類群細胞從哪里分化而來，未來將分化成什么類型的細胞”的研究，被稱為細胞命運決定。
當前，單細胞轉錄組測序是研究細胞分化的強有力的技術，可通過分析單個細胞的轉錄組狀態來推斷細胞分化的動態過程。尤其是基于信使RNA（mRNA）的剪切動力學而發展起來的RNA速度模型，可預測單細胞轉錄組在“過去”或“未來”時間的狀態，是單細胞軌跡推斷的經典算法。然而，由于單細胞測序技術與mRNA轉錄/剪切動力學的高度復雜性，RNA速度模型在實際應用中常出現錯誤推斷或不穩健的問題。
也就是說，當把轉錄組和分化順序綜合的時候會發現，我們通過單細胞轉錄組只能分清楚不同類群的細胞，但是無法通過轉錄組對細胞分化軌跡的高精準推斷。
開發單細胞分化軌跡預測技術
本次研究提出一項新穎的單細胞分化軌跡推斷的算法框架，命名為PhyloVelo。該方法通過聯合單細胞轉錄組數據和譜系示蹤數據，鑒定隨細胞分裂而表達量呈單調遞增或遞減的基因，即單調表達基因，并利用演化方法估計單調基因的RNA轉錄變化速度，以構建單細胞轉錄組速度場，實現對細胞分化軌跡的高精準推斷。
“首先我們做了大量數據仿真，模擬了一批細胞的分化過程，給每個細胞設定好其分化軌跡，再根據模擬數據中的轉錄組數據去推測細胞的分化軌跡。無論是線性分化軌跡、分叉分化軌跡還是趨同分化軌跡，PhyloVelo都能夠準確還原，與真實分化軌跡高度一致”，本文通訊作者胡政研究員解釋道。
成果算法主要分為兩部分。第一步是單調表達基因的識別，第二步是基因表達變化速度的估計，該研究在多種仿真數據和真實數據上對成果算法的準確性和魯棒性進行了驗證。此外，PhyloVelo還在小鼠早期胚胎發育中準確地識別出紅細胞系列中血液/內皮祖細胞作為最早期的細胞類型，且與細胞增殖能力呈強相關。? ?
通過多次實驗驗證，成果算法作為利用單細胞譜系和轉錄組數據重建細胞命運轉變的新方法，具有高度的準確性和魯棒性。其可以克服傳統方法的局限性，并能夠發現隱藏在轉錄組數據中的“時鐘基因”，為揭示細胞分化的分子機制提供線索。
“數據方法的開發更像是科學家在不斷更新自己的‘工具庫’，不同的算法解決不同的問題，PhyloVelo可以幫助我們對細胞分化軌跡有更精準的理解”，胡政研究員說道。
PhyloVelo為研究生物發育和疾病進展提供了一個有力的工具，也為未來的單細胞譜系和轉錄組數據分析提供了一個新的視角。于科學家而言，實驗“工具”的迭代更新可以使其更好去探索生物奧秘。伽利略伸出望遠鏡能夠觀測浩瀚夜空的驚艷，胡克架起顯微鏡能夠深入纖塵毫芥的細胞，有力工具將助力多維度細胞命運決定機制的研究，為探索生命現象和促進醫學發展提供新的理論和方法。
論文相關信息：https://www.nature.com/articles/s41587-023-01887-5
