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結(jié)核桿菌致病機(jī)制獲揭示
結(jié)核分枝桿菌（MTB）能導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道感染。80年前，人們首次發(fā)現(xiàn)MTB具有形成蛇形索狀結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)。現(xiàn)在，德國(guó)科學(xué)家報(bào)告了這些結(jié)構(gòu)形成的生物物理機(jī)制，并展示了幾代分裂的細(xì)菌如何共同形成這些結(jié)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)對(duì)抗生素的抵抗力。相關(guān)研究近日發(fā)表于《細(xì)胞》。
“我們的研究顯示，索狀結(jié)構(gòu)的形成對(duì)于感染非常重要，以及為什么這種高度有序的結(jié)構(gòu)可能對(duì)發(fā)病機(jī)制很重要。”論文通訊作者、德國(guó)海德堡大學(xué)傳染病學(xué)系的Vivek Thacker說。他最初在瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院全球衛(wèi)生研究所帶領(lǐng)這項(xiàng)研究。
該研究采用了一種獨(dú)特的技術(shù)組合來探討MTB索狀結(jié)構(gòu)的作用。其中之一是肺芯片模型，它允許研究人員直接觀察MTB與肺部氣—液界面上的宿主細(xì)胞的第一次接觸。研究揭示了索狀結(jié)構(gòu)在早期感染時(shí)就明顯存在。研究人員還借助小鼠模型，獲得可以使用共聚焦成像研究的組織，并確認(rèn)在體內(nèi)感染的早期也會(huì)發(fā)生上述種情況。
該研究發(fā)現(xiàn)了這些結(jié)構(gòu)如何與細(xì)胞核相互作用和壓縮，包括這種壓縮如何影響免疫系統(tǒng)、宿主細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間的聯(lián)系，以及這些結(jié)構(gòu)如何影響肺泡。該研究還揭示了這些結(jié)構(gòu)如何保持完整性，以及如何增強(qiáng)MTB對(duì)抗生素治療的耐受性。
“越來越多的人認(rèn)識(shí)到這些機(jī)械力量會(huì)影響細(xì)胞行為和反應(yīng)，但由于傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)模型不能重現(xiàn)組織的機(jī)械環(huán)境而被忽視。”曾就職于洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院、現(xiàn)供職于斯坦福大學(xué)的Melanie Hannebelle說，“因此，理解細(xì)胞層面和組織層面的力量或分子層面的擠壓如何影響細(xì)胞和組織功能，對(duì)于全面了解生物系統(tǒng)是如何工作的很重要。”
“通過將MTB在感染中視為聚集體而不是單個(gè)細(xì)菌，我們可以發(fā)現(xiàn)已知結(jié)核分枝桿菌發(fā)病機(jī)制效應(yīng)物與宿主蛋白的新相互作用，以及細(xì)菌結(jié)構(gòu)力影響宿主功能的新發(fā)病機(jī)制。”Thacker說。
研究人員表示，未來將重點(diǎn)研究這些結(jié)構(gòu)是否使已知的MTB致病因子具備新的功能，其中許多因子位于MTB細(xì)胞壁上。此外，研究人員還將研究這些聚集對(duì)于菌落內(nèi)細(xì)菌的影響，以及如何導(dǎo)致對(duì)抗生素的耐藥性。
“抗生素是治療結(jié)核病的主要手段，但治療方案長(zhǎng)而復(fù)雜，而且耐藥性問題越來越突出。”論文共同第一作者、洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Richa Mishra說，“有一個(gè)共識(shí)是針對(duì)宿主的定向療法或抑制特定的毒力機(jī)制，可以縮短和改善抗生素治療。”
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.016
